1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Altargo 10 mg/g unguent
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare gram de unguent Altargo conţine 10 mg retapamulin (1% m/m).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare gram de unguent conţine până la 20 micrograme de butilat de hidroxitoluen (E 321).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Unguent.
Unguent de culoare aproape albă, cu consistenţă fină.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul de scurtă durată al următoarelor infecţii cutanate superficiale la adulţi, adolescenţi, sugari
şi copii (cu vârsta de peste 9 luni) (vezi pct. 5.1):
• Impetigo.
• Mici laceraţii, escoriaţii sau plăgi suturate - infectate.
A se vedea punctele 4.4 şi 5.1 pentru informaţii importante cu privire la acţiunea clinică a retapamulin
pe diverse tipuri de Staphylococcus aureus.
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi (cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani), adolescenţi (cu vârste cuprinse între 12 şi 17 ani), sugari
şi copii (cu vârste cuprinse între 9 luni şi 11 ani)
Se aplică pe zona afectată un strat subţire de unguent, de două ori pe zi, timp de 5 zile.
Zona tratată se poate acoperi cu un bandaj sau cu o compresă de tifon, sterile.
Siguranţa şi eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite pentru următoarele cazuri:
• Leziuni de impetigo în număr > 10 şi a căror suprafaţă totală depăşeşte 100 cm2
• Leziuni infectate cu o lungime de peste 10 cm sau cu o suprafaţă totală de >100 cm2
La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, suprafaţa totală tratată nu trebuie să depăşească 2% din suprafaţa
corporală.
Pacienţii care nu prezintă un răspuns clinic în două-trei zile trebuie reevaluaţi şi trebuie avute în
vedere alte tratamente (vezi pct. 4.4)
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste)
Nu este necesară ajustarea dozei.
Nu este necesară ajustarea dozei. Vezi pct. 5.3.
Insuficienţa renală
Nu este necesară ajustarea dozei. Vezi pct. 5.3.
Insuficienţa hepatică
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea unguentului cu retapamulin nu a fost stabilită la sugari cu vârsta mai mică de
nouă luni. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secţiunea 5.2, dar nu se poate face nici o recomandare privind dozajul.
Mod de administrare
Retapamulin este doar pentru administrare cutanată.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii detaliaţi în secţiunea 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sensibilizare sau iritaţii locale severe
În cazul unei reacţii de sensibilizare sau al unei reacţii iritative locale severe determinate de unguentul
cu retapamulin, este necesară întreruperea tratamentului, ştergerea atentă a unguentului de pe suprafaţa pielii şi instituirea unui alt tratament, adecvat pentru infecţie.
Ochi şi mucoase
Trebuie evitat contactul unguentului cu retapamulin cu ochii şi mucoasele. Au fost raportate cazuri de
epistaxis la utilizarea Altargo pe mucoasa nazală.
Ingestie
Trebuie luate măsuri de precauţie pentru evitarea ingestiei.
Reevaluarea tratamentului
Dacă după 2-3 zile de tratament nu se observă nicio ameliorare sau apare o agravare din punct de
vedere clinic în zona infectată, trebuie avută în vedere administrarea unui alt tratament.
Utilizarea prelungită şi dezvoltarea excesivă a microorganismelor non-sensibile.
Utilizarea prelungită a retapamulin poate duce la dezvoltarea excesivă a microorganismelor nonsensibile,
inclusiv a fungilor. În cazul în care se suspectează suprainfectarea cu un organism nonsensibil,
tratamentul trebuie să fie ghidat de evaluări clinice şi microbiologice.
Abcese
Retapamulin nu trebuie utilizat pentru tratarea abceselor.
Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (SAMR)
Retapamulin nu trebuie utilizat pentru tratamentul infecţiilor determinate sau presupuse a fi
determinate de SAMR (vezi pct. 5.1).
În studiile clinice care au inclus pacienţi cu plăgi deschise infectate secundar, eficacitatea retapamulin
a fost inadecvată la pacienţii cu infecţii determinate (SAMR). Nu se cunoaşte motivul eficacităţii clinice reduse observate la aceşti pacienţi.
Butilat de hidroxitoluen
Unguentul cu retapamulin conţine butilat de hidroxitoluen, care poate determina reacţii cutanate locale
(de exemplu dermatită de contact) sau iritaţia ochilor şi a mucoaselor.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind efectul aplicării de retapamulin concomitent cu alte medicamente de uz
topic, pe aceeaşi zonă a pielii, motiv pentru care asocierea nu este recomandată.
La nivelul microzomilor hepatici umani s-a dovedit că retapamulin este un inhibitor puternic al
CYP3A4. Cu toate acestea, deoarece concentraţiile plasmatice ale retapamulin în timpul administrării
topice au fost scăzute (vezi pct. 5.2), nu este de aşteptat ca administrarea sistemică concomitentă de substraturi ale CYP3A4 să determine o inhibare semnificativă din punct de vedere clinic a metabolismului acestora, produsă de retapamulin.
Administrarea concomitentă de ketoconazol 200 mg de 2 ori pe zi, pe cale orală, a crescut cu 81%
valorile medii ale ASC(0-24) şi Cmax ale retapamulin, după aplicarea topică de unguent cu retapamulin 10 mg/g la nivelul escoriaţiilor cutanate la adulţi sănătoşi de sex masculin. Totuşi, cele mai mari concentraţii plasmatice înregistrate au fost scăzute (<10,5 ng/ml în absenţa ketoconazolului şi <17 ng/ml în prezenţa ketoconazolului).
Expunerea sistemică la retapamulin a fost scăzută după administrarea topică de unguent 10 mg/g la
pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani şi peste (concentraţia plasmatică maximă <20 ng/ml). De aceea nu este de aşteptat să apară creşteri semnificative din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice de retapamulin la administrarea acestuia la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, cărora li s-au administrat şi inhibitori CYP3A4.
Copii şi adolescenţi
La copii cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 2 ani este posibil să apară ocazional concentraţii plasmatice
crescute în timpul tratamentului cu retapamulin unguent 10 mg/g comparativ cu copii mai mari şi adulţi. De aceea se recomandată precauţie în administrarea retapamulin unguent 10 mg/g la copiii din această grupă de vârstă, cărora li se administrează şi inhibitori CYP3A4, ca urmare a creşterii expunerii sistemice la retapamulin care ar putea apărea după inhibarea CYP3A4.
Vezi pct. 5.2 cu privire la concentraţiile plasmatice ale retapamulin observate la pacienţi din grupe speceiale de vârstă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la expunerea în timpul sarcinii. Studiile la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere după administrarea pe cale orală, dar sunt insuficiente pentru a evalua efectele asupra naşterii şi a dezvoltării fetale/postnatale (vezi pct. 5.3).
Unguentul cu retapamulin trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă terapia antibacteriană topică
este cert indicată şi utilizarea retapamulin este considerată a fi preferabilă administrării sistemice a unui medicament antibacterian.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă retapamulin este excretat în laptele matern uman. La adulţi au fost observate
expuneri sistemice minime, motiv pentru care expunerea sugarului este probabil neglijabilă. La animale, nu a fost studiată excreţia retapamulin în lapte. Decizia de continuare/întrerupere a alăptării sau de continuare/întrerupere a tratamentului cu Altargo trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării copilului şi beneficiul tratamentului cu Altargo pentru mamă.
Fertilitatea
Nu există date cu privire la efectele retapamulin asupra fertilităţii la om.Studiile la animale nu au
arătat efecte legate de tratament asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Altargo. nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În studiile clinice în care la 2150 pacienţi cu infecţii cutanate superficiale le s-a administrat tratament
topic cu Altargo, cea mai frecventă reacţie adversă raportată a fost iritaţia la nivelul locul de aplicare,
care a apărut la aproximativ 1% dintre pacienţi.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Pentru clasificarea frecvenţei a fost utilizată următoarea convenţie:
foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate,
inclusiv angioedem
Afecţiuni
cutanate şi ale
Dermatită de contact
ţesutului subcutanat
Tulburări
generale şi la nivelul locului de administrare
Reacţii la nivelul
locului de aplicare
Iritaţie
Reacţii la nivelul
locului de aplicare
Durere
Prurit
Eritem
Iritaţie la locul de
aplicare (incluzând senzaţie de arsură)
Copii şi adolescenţi
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi sunt aceleaşi ca la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Orice semne sau simptome de supradozaj, fie topic fie prin ingestie accidentală, trebuie tratate
simptomatic.
Nu se cunoaşte nici un antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice şi medicamente chimioterapeutice de uz dermatologic,
Antibiotice pentru uz topic. Codul ATC: D06AX13
Mecanism de acţiune
Retapamulin este un derivat semisintetic al compusului pleuromutilin, care este izolat prin fermentare
din Clitopilus passeckerianus (anterior Pleurotus passeckerianus).
Retapamulin inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin interacţiunea la nivelul unui situs unic
al subunităţii 50S al ribozomului bacterian, care este diferit de situsurile de legare a altor medicamente bacteriene non-pleuromutilin care interacţionează cu ribozomul.
Datele indică faptul că situsul de legare implică proteina ribozomală L3 şi este în regiunea situsului
ribozomal P şi a centrului peptidil-transferazei. Prin legarea de acest situs, pleuromutilin inhibă transferul peptidil, blochează parţial interacţiunile situsului P şi împiedică formarea normală a subunităţilor ribozomale active 50S. Prin urmare, pleuromutinin pare să inhibe sinteza proteică bacteriană prin mecanisme multiple.
Retapamulin este predominant bacteriostatic asupra S. aureus şi S. pyogenes.
Mecanismul de rezistenţă
Datorită modului distinct de acţiune, rezistenţa încrucişată specifică ţintei cu alte clase de
medicamente antibacteriene este rară.
In vitro, au fost identificate trei mecanisme care reduc sensibilitatea la retapamulin. Unul implică
mutaţii ale proteinei ribozomale L3, al doilea este un mecanism nespecific de eflux (transportorul ABC vgaAv). S-a demonstrat că acest mecanism nespecific de eflux reduce şi activitatea in vitro a streptograminei A.
Sensibilitatea la pleuromutiline poate, de asemenea, să fie afectată de Cfr ARNr metiltransferază, care
conferă rezistenţă încrucişată stafilococilor la fenicoli, lincosamide şi streptogramină A.
Pentru tulpini izolate de S.aureus care deţin fie mecanism de eflux, fie mecanism de rezistenţă la
cloramfenicol şi florfenicol, descrise mai sus, au fost raportate concentraţii minime inhibitorii ale retapamulin între 2-64 µg/ml. Pentru tulpini izolate de S. aureus cu mutaţii genetice ale proteinei ribozomale L3 generate în laborator, concentraţiile minime inhibitorii ale retapamulin au fost între 0,25-4 µg/ml. În timp ce valoarea limită
epidemiologică izolată este de 0,5 µg/ml, semnificaţia clinică a nivelului ridicat al valorilor concentraţiilor minime inhibitorii pentru tulpinile izolate de bacterii este necunoscută, datorită concentraţiilor locale potenţial mari (20000 µg/ml) de retapamulin pe piele.
În programul de studii clinice nu a fost observată dezvoltarea rezistenţei în timpul tratamentului cu
retapamulin şi toate izolatele clinice au fost inhibate de concentraţii de retapamulin < 2 µg/ml.
Spectrul antibacterian
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate prezenta variaţii geografice şi temporale pentru speciile
selectate şi este de dorit obţinerea unor informaţii locale asupra rezistenţei, în special atunci când se tratează infecţii severe. În funcţie de necesităţi, este necesar sfatul unui expert în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei face chestionabilă utilitatea medicamentului, cel puţin în unele tipuri de infecţie.
Specii frecvent sensibile
Staphylococcus aureus* $
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus agalactiae
Organisme cu rezistenţă dobândită
Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa
Enterococcus faecalis
$ In vitro, retapamulin a fost la fel de eficace atât împotriva tulpinilor de S. aureus meticilin-sensibile,
cât şi a celor meticilin-rezistente. Cu toate acestea, vezi pct. 4.4 şi informaţiile de mai jos privind eficacitatea clinică
împotriva SAMR. Retapamulin nu trebuie utilizat pentru tratamentul infecţiilor cunoscute sau suspectate a fi determinate de SAMR.
* în studiile clinice, activitatea a fost demonstrată satisfăcătoare.
Eficacitate și siguranță clinică
În studiile asupra impetigo au fost izolate foarte puţine tulpini de SAMR şi toate au reprezentat
succese clinice (100%: 8/8).
În studiile asupra impetigo şi în două studii asupra plăgilor deschise secundar infectate (PDSI), ratele
de succes clinic au fost mari pentru retapamulin la pacienţii cu S. aureus rezistent la mupirocin (100%: 11/11) sau cu S. aureus rezistent la acid fusidic (96,7%: 29/30). Cu toate acestea, în două studii care au înrolat pacienţi cu PDSI, eficacitatea retapamulin în infecţiile determinate de SAMR a fost inadecvată (75,7%). Nu au fost observate diferenţe între activitatea in vitro a retapamulin împotriva S. aureus, indiferent dacă tulpinile izolate erau sensibile sau rezistente la meticilină.
Explicaţia eficacităţii clinice inferioare împotriva SAMR în PDSI nu este clară şi este posibil să fi fost
influenţată de prezenţa unei clone particulare de SAMR. În cazul unui eşec al tratamentului asociat infecţiei cu S. aureus, trebuie avută în vedere prezenţa tulpinilor care posedă factori de virulenţă adiţionali (cum este leucocidina Panton-Valentine).
Ratele de succes clinic la vizitele de urmărire pentru pacienţii cu PDSI cu S. aureus
Fenotip/tip PFGE RETAPAMULIN Cefalexin
n/N Rata de succes (%)
IÎ95%
exact
n/N Rata de
succes (%)
S. aureus (toate) 337/379 88,9% (85,3,91,9) 155/186 83,3
SAMR$ 28/37 75,7% (58,8,88,2) 21/26 80,8
SAMS 309/342 90,4 (86,7,93,3) 133/159 83,6
IÎ: interval de încredere. IÎ exact este calculat utilizând metoda F-distribuţiei.
$
: rata de răspuns pentru SAMR datorată PVL+SAMR a fost de 8/13 (62%)
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, a fost comparată eficacitatea unguentului cu
retapamulin versus placebo în tratamentul PDSI. Studiul nu a reuşit să îndeplinească obiectivul primar care a fost rata de succes clinic la vizitele de urmărire (ziua 12-14) în populaţia de tip intenţie de tratament (vezi tabelul de mai jos).
Răspunsul clinic la vizitele de urmărire (ziua 12-14) prin analiza populaţională
Retapamulin Placebo Diferenţa
procentuală în rata de succes (%) 95% IÎ (%)
Analiză
populaţională
n/N Rata de
succes
n/N Rata de
succes
ITTC 184/246 74,8 75/113 66,4 8,4 (-1,6; 18,4)
PPC 170/215 79,1 72/97 74,2 4,8 (-5,2; 14,8)
ITTB 139/182 76,4 54/84 64,3 12,1 (0,6, 23,6)
PPB 128/158 81,0 51/69 73,9 7,1 (-4,4; 18,6)
IÎ: interval de încredere. Intervalul de încredere nu a fost ajustat pentru multiplicare.
ITTC- Eficacitate primară clinică în populaţia de tip intenţie de tratament; PPC – Eficacitate primară
clinică în populaţia per protocol; ITTB- Eficacitate primară în populaţia de tip intenţie de tratament, căreia i s-a efectuat o evaluare bacteriologică iniţială; PPB – Eficacitate primară în populaţia per protocol, căreia i s-a efectuat o evaluare bacteriologică iniţială.
Totuşi, când este utilizat pentru caracteristicile de bază ale leziunii, incluzând factorul patogen,
mărimea leziunii şi gravitatea, rata de succes clinic a retapamulin a fost superioară fată de placebo pentru obiectivul primar de eficacitate (p=0,0336). Leziunile pacienţilor trataţi cu retapamulin s-au vindecat mai repede la sfârşitul vizitei terapeutice (ziua 7-9), cu o reducere în mărimea leziunii de până la 77,3% faţă de 43,5% la pacienţii trataţi cu placebo. Totuşi, până la vizita de urmărire această diferenţă a fost mai puţin pronunţată (88,6% comparativ cu 81%, pacienţi care au fost trataţi cu
retapamulin, respectiv pacienţi trataţi cu placebo).
La populaţia tip intenţie de tratament, căreia i s-a efectuat o evaluare bacteriologică iniţială, rata de
succes clinic a retapamulin (76,4%:139/182) a fost superioară statistic celei date de placebo (64,3%:54/84). Această diferenţă se datorează în principal ratei ridicate de succes observate la
pacienţii trataţi cu retapamulin, cu infecţii determinate de S. aureus comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (vezi tabelul de mai jos). Totuşi, retapamulin nu s-a dovedit superior faţă de placebo la pacienţi cu PDSI cu S. pyogenes.
Ratele de succes clinic la vizitele de urmărire pentru pacienţii cu PDSI cu S. aureus şi S.pyogenes
Agent patogen Retapamulin Placebo
n/N Rata de
succes (%)
IÎ 95%
exact
n/N Rata de
succes (%)
S. aureus (toate) 117/147 79,6% 72,2,85,8 43/65 66,2
SAMR 15/24 62,5% 40,6,81,2 2/8 25,0
SAMS 102/123 82,9 75,1,89,1 41/57 71,9
S. pyogenes 29/36 80,6 64,0,91,8 12/15 80,0
IÎ: interval de încredere. IÎ exact este calculat utilizând metoda F-distribuţiei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Adulţi sănătoşi
Într-un studiu efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi, unguentul cu retapamulin 10 mg/g a fost aplicat
zilnic pe pielea intactă sau cu escoriaţii, sub ocluzie, timp de până la 7 zile. Expunerea sistemică după aplicarea topică de retapamulin pe pielea intactă a fost foarte mică. Valoarea medie geometrică a Cmax
plasmatice după aplicarea pe 200 cm2 de piele cu escoriaţii a fost de 9,75 ng/ml în ziua 1 şi de 8,79 ng/ml în ziua 7, iar expunerea sistemică maximă individuală (Cmax) observată a fost de 22,1 ng/ml.
Pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani
Probe unice de plasmă au fost obţinute de la 516 pacienţi adulţi şi copii care au primit tratament topic
cu unguent cu retapamulin 10 mg/g de 2 ori pe zi, timp de 5 zile, pentru tratamentul leziunilor
traumatice secundar infectate. Recoltarea probelor a fost făcută înainte de administrare la subiecţii
adulţi şi între 0-12 ore după ultima aplicaţie pentru subiecţii copii şi adolescenţi, în zilele 3 sau 4.
Majoritatea probelor (89%) au fost sub limita inferioară de detectare (0,5 ng/ml). Dintre probele care
au avut concentraţii măsurabile, 90% au prezentat concentraţii de retapamulin sub 2,5 ng/ml.
Concentraţiile plasmatice maxime măsurate de retapamulin au fost de 10,7 ng/ml la pacienţii adulţi şi
de 18,5 ng/ml la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani)
Pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 luni şi 24 de luni
Probe unice de plasmă au fost obţinute la aproximativ 4-8 ore după prima aplicare în zilele 3 sau 4 de
la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 luni şi 2 ani cu impetigo sau cu leziuni traumatice secundar infectate sau dermatoze (de menţionat că retapamulin nu e indicat a fi folosit în tratarea dermatozelor secundar infectate). Concentraţiile de retapamulin au fost măsurabile la 46% (36/79) din probe (în intervalul 0,52 pâna la 177,3 ng/ml), dar majoritatea acestor probe (27/36; 75%) au avut un conţinut <5,0 ng retapamulin/ml.
Printre copiii cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 2 ani, concentraţiile plasmatice de retapamulin au fost
măsurabile la 32% (16/50) din probe. O singură concentraţie de retapamulin (95,1 ng/ml) a depăşit cea mai mare concentraţie plasmatică observată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani (18,5 ng/ml). Această concentraţie plasmatică a fost observată la un copil cu o dermatoză secundar infectată, pentru care nu este indicat să se folosească retapamulin.
Nu este recomandat să se folosească retapamulin la copii cu vârsta mai mică de 9 luni. La copii cu
vârsta cuprinsă între 2 luni şi 9 luni, concentraţiile plasmatice de retapamulin au fost măsurabile la 69% (20/29) din probe. Patru concentraţii plasmatice de retapamulin (26,9; 80,3; 174,3 şi 177,3 ng/ml) au depăşit cea mai mare concentraţie observată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani (18,5 ng/ml).
Distribuţie
Având în vedere expunerile sistemice foarte mici, distribuţia tisulară a retapamulin nu a fost
investigată la om.
In vitro, s-a demonstrat că retapamulin este un substrat şi un inhibitor al P-glicoproteinei (Pgp).
Cu toate acestea, expunerea sistemică individuală maximă la om după aplicarea topică de unguent
10 mg/g pe 200 cm2 de piele cu escoriaţii (Cmax = 22 ng/ml; ASC(0-24) = 238 ng.h/ml) a fost de 660 de ori mai mică decât CI50 pentru inhibarea Pgp.
Retapamulin se leagă în proporţie de aproximativ 94% de proteinele plasmatice umane.
Metabolizare
In vitro, metabolizarea oxidativă a retapamulin în microzomi hepatici umani a fost în principal
mediată de CYP3A4, cu o contribuţie minoră a CYP2C8 şi CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Nu a fost studiată eliminarea retapamulin la om.
Grupe speciale de pacienţi
Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la copii sub vârsta sub 2 ani sau la pacienţi cu insuficienţă
renală sau hepatică. Cu toate acestea, datorită concentraţiilor plasmatice mici observate, nu se
anticipează probleme de siguranţă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea după doze repetate
În studiile de toxicitate după administrare orală de 14 zile (50, 150 sau 450 mg/kg) la şobolani, s-au observat modificări adaptative hepatice şi tiroidiene. Nici una dintre aceste modificări nu are relevanţă
clinică.
La maimuţe, administrarea orală (50, 150 sau 450 mg/kg) timp de 14 zile a fost asociată cu emeză
legată de doză.
Carcinogenitate, mutagenitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu au fost efectuate studii pe termen lung cu retapamulin la animale, pentru evaluarea potenţialului
carcinogen.
Nu a fost evidenţiat un potenţial genotoxic în cursul evaluărilor in vitro ale mutaţiilor genice şi/sau
efectelor cromozomiale prin teste pe celule de limfom de şoarece, pe culturi de limfocite umane din
sângele periferic, sau în cursul evaluărilor in vivo ale efectelor cromozomiale prin teste asupra
micronucleilor la şobolan.
Nu s-a obţinut nici un indiciu de afectare a fertilităţii la şobolanii de sex masculin sau feminin, la doze
administrate oral de 50, 150 sau 450 mg/kg şi zi, care au fost asociate cu valori de expunere de până la
5 ori expunerea maximă estimată la om (aplicare topică pe 200 cm2 piele cu escoriaţii: ASC
238 ng.ml).
Într-un studiu de embriotoxicitate la şobolani, s-au observat toxicitate asupra dezvoltării (reducerea
greutăţii fetale şi întârziere în osificarea scheletului) şi toxicitate maternă la doze administrate oral
≥150 mg/kg şi zi (corespondentul a ≥ 3 ori expunerea maximă estimată la om (vezi mai sus)). La
şobolani nu s-au observat malformaţii legate de tratament.
Retapamulin a fost administrat în perfuzie intravenoasă continuă la femelele gestante de iepure, din
ziua 7 până în ziua 19 de gestaţie. Toxicitatea maternă a fost demonstrată la doze ≥ 7,2 mg/kg şi zi, corespunzătoare la ≥ 8 ori expunerea maximă estimată la om (vezi mai sus). Nu s-au observat efecte
legate de tratament asupra dezvoltării embrio-fetale.
Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor retapamulin asupra dezvoltării pre- şi postnatale.
Cu toate acestea, nu a existat nici un efect sistemic la şobolanii tineri cărora li s-a administrat topic
unguent cu retapamulin.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Parafină moale albă
Butilat de hidroxitoluen (E 321).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Tub şi plic înainte de deschidere: 2 ani.
Tub după deschidere: 7 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Plicuri din folie de aluminiu a 0,5 g unguent. Cutie cu 12 plicuri.
Tuburi din aluminiu cu dop din plastic, a 5 g, 10 g şi 15 g unguent. Cutie cu 1 tub.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice cantitate de produs rămasă neutilizată la terminarea tratamentului trebuie aruncată.
Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex TW8 9GS
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/07/390/001
EU/1/07/390/002
EU/1/07/390/003
EU/1/07/390/004
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 24 Mai 2007
Data ultimei reînnoiri: 20 Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest produs medicamentos sunt disponibile pe website-ul Agenţiei
Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu/