AZOPT 10mg/ml X 1
ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AZOPT 10 mg/ml picături oftalmice, suspensie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Brinzolamidă 10 mg/ml.
Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, suspensie.
Azopt este o suspensie de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
AZOPT este indicat pentru scăderea presiunii intraoculare crescute în:
• hipertensiune oculară
• glaucom cu unghi deschis ca monoterapie la pacienţi care nu răspund la beta-blocante sau la cei la care beta-blocantele sunt contraindicate sau ca terapie adjuvantă la beta-blocante.
4.2 Doze şi mod de administrare
Când este utilizat ca monoterapie sau în asociere, doza este de o picătură AZOPT administrată în sacul conjunctival al ochiului afectat (ochilor afectaţi) de două ori pe zi. Unii pacienţi pot răspunde mai bine la tratament în cazul administrării unei picături de trei ori pe zi.
După instilare, se recomandă ocluzia nazolacrimală sau închiderea uşoară a pleoapei. Aceasta poate reduce absorbţia sistemică a medicamentelor administrate oftalmic, având ca rezultat scăderea reacţiilor adverse sistemice.
În cazul în care AZOPT înlocuieşte un alt medicament oftalmic antiglaucomatos, se întrerupe administrarea acestuia şi se începe tratamentul cu AZOPT din ziua următoare.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente trebuie administrate separat la interval de cel puţin 5 minute.
Flaconul se agită bine înainte de utilizare. Pentru a preveni contaminarea picurătorului şi a suspensiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape, suprafeţe învecinate sau alte suprafeţe. Flaconul trebuie păstrat bine închis între administrări.
Utilizarea la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Utilizarea la copii
Eficacitatea şi siguranţa AZOPT la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite şi nu se recomandă utilizarea medicamentului la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, la copii există o experienţă limitată.
Siguranţa şi eficacitatea AZOPT au fost studiate la un număr mic de pacienţi cu vârsta sub 6 ani (vezi de asemenea pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Utilizarea în insuficienţa hepatică şi renală
AZOPT nu s-a studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi, de aceea, nu se recomandă utilizarea la aceşti pacienţi.
AZOPT nu s-a studiat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) sau la pacienţi cu acidoză hipercloremică. Deoarece brinzolamida şi principalul său metabolit se excretă predominant prin rinichi, AZOPT este contraindicat la aceşti pacienţi (vezi şi pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la brinzolamidă sau la oricare dintre excipienţi.
• Hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide (vezi şi pct. 4.4).
• Insuficienţă renală severă.
• Acidoză hipercloremică (vezi şi pct. 4.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
AZOPT este un inhibitor al anhidrazei carbonice, cu structură sulfonamidică şi, deşi se administrează topic, se absoarbe sistemic. S-au raportat perturbări ale echilibrului acidobazic la administrarea orală a inhibitorilor de anhidrază carbonică. Brinzolamida nu s-a studiat la nou-născuţii prematuri (vârsta gestaţională sub 36 săptămâni) sau la cei cu vârsta sub o săptămână. Pacienţii cu anomalii sau imaturitate semnificativă de tub renal vor fi trataţi cu brinzolamidă numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu, deoarece există riscul de apariţie a acidozei metabolice. Aceleaşi tipuri de reacţii adverse care sunt atribuite sulfonamidelor pot să apară în cazul administrării topice. Dacă apar semne de reacţii grave sau reacţii de hipersensibilitate, se întrerupe administrarea acestui medicament.
La pacienţii aflaţi în tratament oral cu inhibitori ai anhidrazei carbonice, administraţi concomitent cu AZOPT, există un potenţial efect aditiv al reacţiilor sistemice cunoscute pentru inhibarea anhidrazei carbonice. Administrarea concomitentă de AZOPT şi inhibitori de anhidrază carbonică pe cale orală nu s-a studiat şi nu este recomandată.
Experienţa tratamentului cu AZOPT la pacienţii cu glaucom pseudoexfoliativ sau pigmentar este limitată. AZOPT a fost evaluat îndeosebi în administrare concomitentă cu timolol în timpul tratamentului asociat al glaucomului. De aceea, datele privind administrarea de brinzolamidă concomitent cu alte medicamente antiglaucomatoase sunt limitate.
AZOPT nu s-a studiat la pacienţi cu glaucom cu unghi îngust. Rolul posibil al brinzolamidei asupra funcţiei endoteliului cornean nu s-a investigat la pacienţii cu afectare corneană (îndeosebi la pacienţi cu număr mic de celule endoteliale). Pacienţii care poartă lentile de contact nu au fost studiaţi în mod special şi se recomandă monitorizarea atentă a acestora atunci când sunt trataţi cu brinzolamidă, deoarece inhibitorii de anhidrază carbonică pot afecta hidratarea corneană, iar purtarea lentilelor de contact poate creşte riscul pentru cornee. De asemenea, se recomandă monitorizarea atentă în alte cazuri de afectare corneană, ca de exemplu la pacienţi cu diabet zaharat.
Clorura de benzalconiu, care este utilizată frecvent în medicamentele oftalmice cu rol de conservant, poate produce keratopatie punctată şi/sau keratopatie ulcerativă toxică. Deoarece AZOPT conţine clorură de benzalconiu, este necesară monitorizarea atentă în cazul administrării frecvente sau prelungite la pacienţi cu xeroftalmie sau în cazurile de afectare corneană.
AZOPT nu s-a studiat la pacienţi care poartă lentile de contact. AZOPT conţine conservantul clorură de benzalconiu, care poate produce iritaţii oculare. Clorura de benzalconiu poate fi absorbită de către lentilele de contact moi şi se cunoaşte că poate decolora lentilele de contact moi. De aceea, pacienţii trebuie instruiţi să aştepte 15 minute după instilarea AZOPT înainte de aplicarea lentilelor de contact. AZOPT nu trebuie administrat în timpul purtării lentilelor de contact.
Nu s-au studiat eventuale efecte de tip rebound după întreruperea tratamentului cu AZOPT; este de aşteptat ca efectul de scădere a presiunii intraoculare să dureze 5-7 zile. Inhibitorii de anhidrază carbonică administraţi oral pot afecta capacitatea de a efectua activităţi care necesită atenţie şi/sau coordonare fizică la pacienţii vârstnici. AZOPT se absoarbe sistemic şi de aceea aceste fenomene pot să apară după administrare topică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile AZOPT cu alte medicamente. În studii clinice în care AZOPT s-a utilizat concomitent cu preparate oftalmice cu timolol, nu s-au evidenţiat interacţiuni adverse. Nu s-a evaluat asocierea AZOPT cu miotice sau agonişti adrenergici în timpul terapiei asociate a glaucomului.
Nu s-a evaluat asocierea AZOPT cu medicamente antiglaucomatoase, altele decât blocanţii betaadrenergici, în timpul terapiei asociate a glaucomului.
AZOPT este un inhibitor al anhidrazei carbonice şi, deşi administrat topic, se absoarbe sistemic. S-au raportat dezechilibre acido-bazice după administrarea orală de inhibitori de anhidrază carbonică. La pacienţii trataţi cu AZOPT, trebuie luat în considerare potenţialul acestor interacţiuni.
Izoenzimele citocromului P-450 responsabil de metabolizarea brinzolamidei includ CYP3A4 (în principal), CYP2A6, CYP2C8 şi CYP2C9. Este de aşteptat ca inhibitorii CYP3A4, cum sunt ketoconazolul, itraconazolul, clotrimazolul, ritonavirul şi troleandomicina, să inhibe metabolizarea brinzolamidei de către CYP3A4. Se recomandă prudenţă dacă se administrează concomitent inhibitori ai CYP3A4. Cu toate acestea, acumularea brinzolamidei este puţin probabilă deoarece eliminarea se realizează în principal pe cale renală. Brinzolamida nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P-450.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea brinzolamidei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. AZOPT nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă brinzolamida se excretă în laptele matern la om, cu toate acestea, această substanţă se excretă în lapte la şobolan. Se recomandă ferm evitarea utilizării AZOPT în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Înceţoşarea tranzitorie a vederii sau alte tulburări de vedere pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi, de asemenea, pct. 4.8 Reacţii adverse). Dacă după instilare apare înceţoşarea vederii, pacientul trebuie să aştepte până când vederea revine la normal înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În studii clinice incluzând peste 1500 pacienţi trataţi cu AZOPT ca monoterapie sau terapie asociată cu maleat de timolol 0,5%, evenimentele adverse legate de tratament, cele mai frecvent raportate, au fost: disgeuzie (gust amar sau neobişnuit, vezi descrierea de mai jos) (5,3%) şi înceţoşarea tranzitorie a vederii după instilare, pe o durată de câteva secunde până la câteva minute (4,8%) (vezi şi pct.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje).
În timpul studiilor clinice cu AZOPT s-au raportat următoarele reacţii adverse legate sigur, probabil sau posibil de tratament. Incidenţa lor a fost fie frecventă (de la 1,0% până la mai puţin de 10,0%; incidenţa maximă observată a fost de 5,3%), fie mai puţin frecventă (de la 0,1% până la mai puţin de 1,0%).
Infecţii si infestări
Mai puţin frecvente (≥ 0,1% până la <1%): bronşită şi faringită.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente (≥ 0,1% până la <1%): depresie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente (≥ 1% până la <10%): disgeuzie şi cefalee.
Mai puţin frecvente (≥ 0,1% până la <1%): ameţeli şi parestezii.
Tulburări oculare
Frecvente (≥ 1% până la <10%): senzaţii oculare anormale, iritaţii oculare, hiperemie oculară şi înceţoşarea vederii.
Mai puţin frecvente (≥ 0,1% până la <1%): astenopie, blefarită, conjunctivită, conjunctivită alergică, eroziuni corneene, depozite oculare, secreţie oculară, durere oculară, prurit ocular, cruste la marginile pleoapelor, prurit palpebral, keratită, keratoconjunctivita sicca, keratopatie, lăcrimare intensă, disconfort ocular, fotopsie şi keratită punctată.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente (≥ 0,1% până la <1%): tuse, dispnee, epistaxis, durere faringolaringeală, congestia tractului respirator, rinoree, afectarea sinusurilor şi iritaţii la nivelul gâtului.
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente (≥ 0,1% până la <1%): xerostomie, dispepsie, hemoragii bucale şi greaţă.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente (≥ 0,1% până la <1%): alopecie, dermatită de contact şi erupţii cutanate.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente (≥ 0,1% până la <1%): dureri toracice.
Disgeuzia (gust amar sau neobişnuit după instilare) a fost reacţia adversă sistemică cea mai frecvent raportată în timpul studiilor clinice cu AZOPT. Cel mai probabil, aceasta se datorează trecerii picăturilor oftalmice în nazofaringe prin canalul nazolacrimal. Ocluzia nazolacrimală sau închiderea uşoară a pleoapelor după instilare poate ajuta la scăderea incidenţei acestui efect (vezi şi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare).
Într-un studiu clinic de mică anvergură, pe termen scurt, aproximativ 12,5% dintre copiii înrolaţi au manifestat reacţii adverse în legătură cu medicamentul administrat, majoritatea acestora fiind reacţii adverse oculare non-grave, ca de exemplu hiperemie oculară, disconfort ocular, secreţii oculare şi lăcrimare (vezi şi pct. 5.1).
AZOPT este un inhibitor al anhidrazei carbonice, cu structură sulfonamidică, care se absoarbe sistemic.
Efectele gastro-intestinale, asupra sistemului nervos, hematologice, renale şi metabolice sunt în general asociate cu inhibitorii de anhidrază carbonică administraţi sistemic. Acelaşi tip de reacţii adverse care sunt atribuite inhibitorilor de anhidrază carbonică administraţi oral pot să apară după administrare topică.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.
Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Pot să apară: dezechilibru electrolitic, acidoză şi posibile efecte asupra sistemului nervos. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale electroliţilor (în mod special potasiu) şi pH-ul sanguin.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase şi miotice, inhibitori ai anhidrazei carbonice. Codul ATC: S01EC
Anhidraza carbonică (AC) este o enzimă prezentă în multe ţesuturi ale corpului, inclusiv în ochi.
Anhidraza carbonică catalizează reacţia reversibilă în care se combină dioxidul de carbon cu apa şi se disociază apa din acidul carbonic.
Inhibarea anhidrazei carbonice la nivelul proceselor ciliare ale ochiului scade secreţia umorii apoase, probabil prin încetinirea formării de ioni bicarbonat cu reducerea ulterioară a transportului de sodiu şi apă. Rezultatul îl constituie o reducere a presiunii intraoculare (PIO) care este un factor de risc major în patogenia lezării nervului optic şi reducerea câmpului vizual în glaucom. Brinzolamida este un inhibitor al anhidrazei carbonice II (AC-II), izoenzimă predominantă la nivelul ochiului, având in vitro CI50 = 3,2 nM şi Ki = 0,13 nM pentru AC-II.
S-a desfăşurat un studiu clinic cu AZOPT în care au fost înrolaţi 32 copii cu vârsta sub 6 ani, diagnosticaţi cu glaucom sau hipertensiune oculară. Unii dintre pacienţi nu urmaseră anterior tratament pentru reducerea PIO, în timp ce alţii se aflau sub tratament cu alt/e medicament/e administrate pentru reducerea PIO. Acelora care se aflau sub tratament pentru reducerea PIO nu li s-a cerut să întrerupă tratamentul cu medicamentul/ele administrat/e pentru reducerea PIO până la iniţierea monoterapiei cu AZOPT. Eficacitatea AZOPT la pacienţii netrataţi anterior pentru reducerea PIO (10 pacienţi) a fost similară celei observate anterior la pacienţi adulţi, care au prezentat reduceri ale valorii medii a PIO faţă de momentul iniţial de până la 5 mmHg. La pacienţii care se aflau sub tratament cu medicamente administrate local pentru reducerea PIO (22 pacienţi), valoarea medie a PIO a crescut uşor în grupul AZOPT faţă de momentul iniţial.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare topică oculară, brinzolamida se absoarbe în circulaţia generală. Din cauza afinităţii mari pentru AC-II, brinzolamida se distribuie extensiv în eritrocite şi are un timp de înjumătăţire mare în sângele total (în medie, aproximativ 24 săptămâni). La om, se formează metabolitul N-desetil-brinzolamidă, care se leagă şi de AC şi se acumulează în eritrocite. Acest metabolit se leagă în principal de AC-I în prezenţa brinzolamidei. În plasmă, atât concentraţia brinzolamidei cât şi a N-desetil-brinzolamidei sunt mici şi în general sub limita de detecţie cantitativă (<7,5 ng/ml). Nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 60%). Brinzolamida se elimină în principal prin excreţie renală (aproximativ 60%). Aproximativ 20% din doză s-a regăsit în urină sub formă de metabolit. Brinzolamida şi N-desetil-brinzolamida sunt componentele predominante în urină, împreună cu urme de metaboliţi N-desmetoxipropil şi O-desmetil.
Într-un studiu de farmacocinetică privind administrarea orală, la voluntari sănătoşi s-au administrat capsule de 1 mg brinzolamidă, de două ori pe zi, până la 32 săptămâni, măsurându-se activitatea AC din eritrocite pentru a evalua gradul inhibiţiei sistemice a AC.
Saturarea cu brinzolamidă a AC-II din eritrocite s-a realizat în 4 săptămâni (concentraţii eritrocitare de aproximativ 20 μM). N-desetil-brinzolamida s-a acumulat în eritrocite la starea de echilibru în 20-28 săptămâni atingând concentraţii care variază între 6-30 μM. Inhibarea totală a activităţii AC din eritrocite la starea de echilibru a fost de aproximativ 70-75%.
La subiecţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/minut) s-a administrat oral 1 mg brinzolamidă, de două ori pe zi, până la 54 săptămâni. Concentraţia de brinzolamidă în eritrocite a fost cuprinsă între aproximativ 20 şi 40 μM în săptămâna a patra de tratament. La starea de echilibru, concentraţiile brinzolamidei şi ale metabolitului său în eritrocite au fost cuprinse între 22,0 - 46,1 şi respectiv 17,1 - 88,6 μM.
Concentraţiile N-desetil-brinzolamidei în eritrocite au crescut iar activitatea totală a AC în eritrocite a scăzut corespunzător scăderii clearance-ului creatininei, dar concentraţiile de brinzolamidă în eritrocite şi activitatea AC-II au rămas neschimbate. La subiecţi cu cel mai înalt grad de insuficienţă renală , inhibarea activităţii totale a AC a fost mai mare, deşi inferioară celei de 90% la starea de echilibru. Într-un studiu privind administrarea topică oculară, concentraţiile de brinzolamidă în eritrocite la starea de echilibru au fost similare celor observate în studiul privind administrarea orală, dar concentraţiile de N-desetil-brinzolamidă au fost mai mici. Activitatea anhidrazei carbonice a fost de aproximativ 40-70% din valoarea preadministrare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea topică oculară a brinzolamidei la iepure în concentraţii de 1%, 2% şi 4%, de patru ori pe zi, timp de 1 până la 6 luni a dus la creşteri uşoare, semnificative statistic, ale grosimii corneei; aceste modificări nu s-au observat la alte specii. Administrarea cronică de brinzolamidă la şobolan în doze de 8 mg/kg şi zi (de până la 250 ori doza oftalmică recomandată la om) a dus la modificări asociate inhibării farmacologice a AC (de exemplu, modificări ale volumului şi compoziţiei electrolitice a urinii, diferenţe mici ale valorilor electroliţilor plasmatici).
O creştere statistic semnificativă a numărului de tumori ale vezicii urinare s-a observat la şoareci femele la care s-a administrat oral brinzolamidă 10 mg/kg şi zi (de 250 ori doza oftalmică recomandată la om), timp de 24 luni.
Modificări proliferative la nivelul vezicii urinare legate de doză s-au observat la şoareci femele la doze de 1 mg, 3 mg şi 10 mg/kg şi zi, iar la şoareci masculi la doze de 3 mg şi 10 mg/kg şi zi. Incidenţa crescută a tumorilor de vezică urinară, care a fost semnificativă statistic, s-a datorat creşterii în principal a incidenţei unei tumori considerată proprie şoarecilor.
Studii privind efectele toxice asupra dezvoltării la iepure, după doze orale de brinzolamidă de până la 6 mg/kg şi zi (de 125 ori doza oftalmică recomandată la om) nu au evidenţiat efecte asupra dezvoltării fetale, în ciuda toxicităţii materne semnificative. Studii similare la şobolan au evidenţiat o uşoară reducere a osificării craniului şi sternului la fetuşii provenind de la femele la care s-a administrat brinzolamidă în doze de 18 mg/kg şi zi (de 375 ori doza oftalmică recomandată la om), dar nu şi la 6 mg/kg şi zi. Aceste rezultate s-au obţinut cu doze care au produs acidoză metabolică cu scăderea greutăţii corporale la femele şi scăderea greutăţii fetale. Scăderea greutăţii fetale legată de doză s-a observat la căţei de la femele la care s-a administrat oral brinzolamidă, variind între o scădere uşoară (aproximativ 5-6%) la 2 mg/kg şi zi, până la aproximativ 14% la 18 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu, manitol, carbomer 974P, tiloxapol, edetat de disodiu, clorură de sodiu, acid clorhidric/hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) apă purificată.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
4 săptămâni după prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon de 5 ml şi 10 ml, opac, din PEJD, cu capac filetat din polipropilenă (flacon picurător - droptainer).
Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutie din carton conţinând 1 flacon x 5 ml, 3 flacoane x 5 ml şi 1 flacon x 10 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi manipularea sa
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Boundary Way
Hemel Hempstead
Herts HP2 7UD
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/00/129/001 - 3
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 9 martie 2000
Data ultimei reînnoiri: 9 martie 2005
Concentratie | 10mg/ml |
Spune-ne parerea ta despre acest produs si porneste discutia.
Clientii pfarma.ro nu au adaugat inca opinii pentru acest produs. Fii primul care adauga o parere, folosind formularul de mai jos.
Cookie-urile, precum si datele cu caracter personal, sunt importante pentru ca site-ul sa poata functiona in conditii optime. Pentru a va oferi o experienta cat mai buna, foloseste cookies ca sa tina minte faptul ca v-ati inregistrat pe site, sa colecteze statistici anonime, sa va poata oferi functii avansate, precum si sa va livreze continut personalizat de marketing.