CABOMETYX 60 mg X 30
ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.Pret cu TVA inclus
-
Opinie scrisa de sturzu felicia 28, May 2022Nu recomand
- Professional Farmaline 30, May 2022 Medicul oncolog este avizat sa va raspunda la aceste intrebari. Daca a ales acest tratament cu siguranta a luat in calcul raportul beneficiu/risc pt pacient. Tensiune arteriala trebuie monitorizata permanent pe parcursul tratamentului si orice modificare trebuie comunicata medicului.
Descriere
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CABOMETYX 60 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
CABOMETYX 60 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține malat-(S) de cabozantinib, echivalent cu cabozantinib 60 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 46,61 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
CABOMETYX 60 mg comprimate filmate
Comprimatele sunt galbene, ovale, fără linie mediană și marcate cu „XL” pe una dintre fețe și cu „60” pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Carcinomul cu celule renale(CCR)
CABOMETYX este indicat ca monoterapie pentru carcinomul cu celule renale (CCR) în stadiu avansat
- ca tratament de primă linie la pacienții adulți netratați anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil (vezi pct. 5.1)
- la adulți care au urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular (FCEV) (vezi pct. 5.1).
CABOMETYX, în asociere cu nivolumab, este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule renale în stadiu avansat la adulți (vezi pct. 5.1).
Carcinomul Hepatocelular (CHC)
CABOMETYX este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulții care au fost tratați anterior cu sorafenib.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu CABOMETYX trebuie inițiat de către un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.
Doze
CABOMETYX comprimate și cabozantinib capsule nu sunt bioechivalente și nu trebuie să fie schimbate între ele (vezi pct. 5.2).
CABOMETYX ca monoterapie
Pentru CCR si CHC doza recomandată de CABOMETYX este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.
CABOMETYX în combinație cu nivolumab în CCR avansat de primă linie
Doza recomandată de CABOMETYX este de 40 mg o dată pe zi în asociere cu nivolumab administrat intravenos fie 240 mg la 2 săptămâni, fie 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Tratamentul cu CABOMETYXtrebuie să continue până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Nivolumab trebuie continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 de luni la pacienții fără progresia bolii (consultați
Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru doza de nivolumab).
Modificarea tratamentului
Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentuluiși/sau reducerea dozei de CABOMETYX (vezi Tabelul 1). Atunci când este necesară reducerea dozei înmonoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi.
Atunci când CABOMETYX se administrează în asociere cu nivolumab, se recomandă reducerea dozei la 20 mg de CABOMETYX o dată pe zi, apoi la 20 mg la două zile (consultați Rezumatul caracteristicilorprodusului nivolumab pentru modificarea tratamentului recomandată pentru nivolumab).
Se recomandă întreruperea tratamentului în caz de toxicitate de grad 3 sau mai mare conform clasificării CTCAE sau în caz de toxicitate intolerabilă de grad 2. Se recomandă scăderi ale dozelor pentru evenimente care, dacă persistă, ar putea deveni grave sau intolerabile.
În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
Rasa
Nu este necesară ajustarea dozei pe baza apartenenței etnice (vezi pct. 5.2)
Insuficienţă renală
Cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.
Insuficienţă hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandăricu privire la doze pentru acești pacienți. Este recomandată monitorizarea îndeaproape a profilului de siguranță general la acești pacienți (vezi pct. 4.4 si 5.2). Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă cardiacă
Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea cabozantinib la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
CABOMETYX este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea CABOMETYX.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece majoritatea reacțiilor adverse se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenție pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei., Reacțiile adverse care au un debut în general precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară(SEPP), proteinuria și evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamații ale mucoaselor,constipație, diaree, vărsături).
Tratamentul reacțiilor adverse suspectate poate necesita întreruperea temporară sau reducerea dozei întratamentul cu cabozantinib (vezi pct. 4.2):
În carcinomul cu celule renale, după tratamentul anterior cu o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular (FCEV), reducerea dozelor sau întreruperea administrării dozelor din cauza unui eveniment advers (EA) au fost necesare la 59,8% și respectiv 70% dintre pacienții tratați cu cabozantinib în studiul clinic pivot (METEOR). Două reduceri succesive ale dozei au fost necesare la 19,3% dintre pacienți.
Timpul median până la prima reducere a dozei a fost de 55 de zile, iar până la prima întrerupere aadministrării dozei a fost de 38 de zile.
În carcinomul cu celule renale netratat anterior, reduceri și întreruperi ale dozei au apărut la 46%, respectiv 73% dintre pacienții tratați cu cabozantinib în studiul clinic (CABOSUN).
Când cabozantinib este administrat în asociere cu nivolumab în carcinomul cu celule renal avansat de primălinie, reducerea dozei și întreruperea dozei de cabozantinib din cauza evenimentelor adverse au apărut la 54,1% și 73,4% dintre pacienții din studiul clinic (CA2099ER). Au fost necesare două reduceri ale dozei la 9,4% dintre pacienți. Timpul median până la prima reducere a dozei a fost de 106 zile, iar până la prima întrerupere a dozei a fost de 68 de zile.
În carcinomul hepatocelular, după o terapie sistemică precoce, în studiul clinic (CELESTIAL) au apărut reduceri de doză și întreruperi ale dozei la 62% și respectiv 84% la pacienții tratați cu cabozantinib. Au fost necesare două reduceri de doză la 33% dintre pacienți. Timpul mediu până la reducerea primei doze a fost de 38 de zile, iar prima întrerupere a dozei a fost de 28 de zile. Se recomandă o monitorizare mai atentă la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.
Hepatotoxicitate
La pacienții tratați cu cabozantinib au fost frecvent observate anomalii ale testelor funcției hepatice (creșteri ale alanin aminotransferazei [ALT], aspartat aminotransferazei [AST] și bilirubinei). Se recomandă efectuarea testarii funcției hepatice (ALT, AST și bilirubinei) înainte de inițierea tratamentului cu cabozantinib și monitorizarea atentă în timpul tratamentului. Pentru pacienții cu agravarea testelor funcției hepatice, agravare considerată aferentă tratamentului cu cabozantinib (adică în cazul în care nu este evidentă o altă cauză alternativă), trebuie urmată recomandarea de modificare a dozei din Tabelul 1 (vezi pct. 4.2).
Când cabozantinib este administrat în asociere cu nivolumab, au fost raportate cu frecvență mai ridicată creșteri ale ALT și AST de gradul 3 și 4 în raport cu monoterapia cu cabozantinib la pacienții cu CCR avansat (vezi pct. 4.8). Enzimele hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului și periodic pe tot parcursul tratamentului. Trebuie respectate direcțiile recomandărilor medicale pentru ambele medicamente (vezi pct. 4.2 și consultați RCP nivolumab).
Cabozantinib este eliminat în principal pe cale hepatică. Se recomandă monitorizarea mai strânsă a profilului de siguranță general la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi și pct. 4.2 și 5.2). O proporție relativă mai mare a pacienților cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) a prezentat encefalopatie hepatică cu tratament cu cabozantinib. CABOMETYX nu este recomandat pentru utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C vezi pct. 4.2).
Encefalopatia hepatică
În studiul CHC (CELESTIAL) a fost raportată encefalopatia hepatică mai frecvent la cabozantinib decât la brațul placebo. Cabozantinib a fost asociat cu diaree, vărsături, scăderea poftei de mâncare și anomalii ale electroliților. La pacienții cu CHC cu ficat compromis, aceste efecte non-hepatice pot fi factori de precipitare pentru dezvoltarea encefalopatiei hepatice. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de encefalopatie hepatică.
Perforații și fistule
La utilizarea cabozantinib s-au observat perforații și fistule GI grave, uneori letale. Pacienții diagnosticaţi cu o boală inflamatorie a intestinului (de exemplu boală Crohn, colită ulcerativă, peritonită, diverticulită sau apendicită), cu infiltrate tumorale la nivelul tractului GI sau care prezintă complicații ca urmare a unei intervenții chirurgicale GI anterioare (în special în cazul în care acestea se asociază cu vindecarea tardivă sau incompletă) trebuie evaluați cu atenție înaintea începerii terapiei cu cabozantinib, iar ulterior trebuie monitorizați îndeaproape din punct de vedere al simptomelor legate de perforații și fistule, inclusiv abcese și septicemie. Diareea persistentă sau recurentă în timpul tratamentului poate fi un factor de risc pentru apariția fistulelor anale. Administrarea cabozantinib trebuie întreruptă la pacienții la care apare o perforație GI sau o fistulă care nu poate fi abordată terapeutic adecvat.
Tulburări gastrointestinale (GI)
Diaree, greață/vărsături, scăderea apetitului alimentar și stomatită / durere orală au fost unele dintre evenimentele gastrointestinale cel mai frecvent raportate (vezi pct. 4.8). Trebuie instituit o abordare terapeutică promptă, care include îngrijire de susținere cu antiemetice, antidiareice sau antiacide, pentru a preveni deshidratarea, dezechilibrele electrolitice și pierderea în greutate. Trebuie luată în considerare întreruperea sau reducerea dozei sau întreruperea permanentă a cabozantinib în cazul reacțiilor adverse GIsemnificative persistente sau recurente (vezi Tabelul 1).
Evenimente tromboembolice
La utilizarea cabozantinib s-au observat evenimente de tromboembolie venoasă, inclusiv embolie pulmonară tromboembolie arterială, uneori letală. Cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care prezintă risc sau au în antecedente astfel de evenimente. În studiul CHC (CELESTIAL), s-a observat tromboză venoasă portală cu cabozantinib, incluzând un eveniment letal. Pacienții cu antecedente de invazie a venei porte apar a fi expuși unui risc mai mare de a dezvolta tromboză venoasă portală. Administrarea cabozantinibtrebuie întreruptă la pacienții la care apare infarct miocardic acut sau orice alte complicații tromboembolice, semnificative din punct de vedere clinic.
Hemoragie
S-au observat hemoragii severe, uneori letale, la utilizarea cabozantinibi. Pacienții cu antecedente de sângerare severă înaintea inițierii tratamentului trebuie evaluați cu atenție înaintea inițierii terapiei cu cabozantinib. Cabozantinib nu trebuie administrat la pacienți cu hemoragie severă sau cu risc de hemoragie severă.
În studiul CHC (CELESTIAL), evenimentele hemoragice letale au fost raportate la o incidență mai mare cu cabozantinib decât cu placebo. Factorii de risc ce predispun la hemoragie severă la populația cu CHC avansat pot include invazia tumorală a vaselor de sânge majore și prezența cirozei hepatice subiacente care are ca rezultat varicele esofagiene, hipertensiunea portală și trombocitopenia. Studiul CELESTIAL a exclus pacienții cu tratament concomitent cu anticoagulante sau cu antiagregante plachetare. Subiecții cu varice netratate sau tratate incomplet, cu sângerare sau cu risc crescut de sângerare au fost, de asemenea, excluși din acest studiu.
Studiul cabozantinib în asociere cu nivolumab în CCR avansat de primă linie (CA2099ER) a exclus pacienții cu anticoagulante administrate în doze terapeutice.
Anevrisme și disecții arteriale
Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării cabozantinib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.
TrombocitopeniaÎn studiul CHC (CELESTIAL), s-au raportat trombocitopenie și scăderea numărului detrombocite. Nivelul trombocitelor trebuie monitorizat în timpul tratamentului cu cabozantinib și doza trebuie modificată în funcție de severitatea trombocitopeniei (vezi Tabelul 1).
Complicații la nivelul plăgii
S-au observat complicații la nivelul plăgii în cazul utilizării cabozantinib. Tratamentul cu cabozantinib trebuie oprit cu cel puțin 28 zile înaintea unei intervenții chirurgicale programate, inclusiv a unei intervențiichirurgicale dentare sau proceduri dentare invazive, dacă este posibil. Decizia de reluare a terapiei cu cabozantinib după intervenția chirurgicală trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii. Administrarea cabozantinib trebuie întreruptă la pacienții cu complicații legate de vindecarea plăgii, care necesită intervenție medicală.
Hipertensiune arterială
S-a observat apariția hipertensiunii arteriale în cazul utilizării cabozantinibi. Tensiunea arterială trebuie să fie bine controlată din punct de vedere terapeutic înaintea inițierii tratamentului cu cabozantinib. În timpul tratamentului cu cabozantinib, toți pacienții trebuie monitorizați pentru detectarea hipertensiunii arteriale și tratați după cum este necesar, cu terapie antihipertensivă standard. În cazul în care hipertensiunea arterialăpersistă, în pofida utilizării de medicamente antihipertensive, doza de cabozantinib trebuie redusă.
Administrarea cabozantinib trebuie oprită în cazul în care hipertensiunea arterială rămâne severă și persistentă, în pofida utilizării terapiei antihipertensive și a reducerii dozei de cabozantinib. În caz de crizăhipertensivă, administrarea cabozantinib trebuie oprită.
Osteonecroză
S-au fost observat evenimente de osteonecroză de maxilar (ONM) la administrarea cabozantinib. Trebuie efectuată o examinare a cavității orale înaintea inițierii tratamentului cu cabozantinib și periodic în timpul terapiei cu cabozantinib. Pacienții trebuie instruiți cu privire la practica de igienă orală. Tratamentul cu cabozantinib trebuie oprit cu cel puțin 28 de zile înaintea unei intervenții chirurgicale dentare programate sau a unei proceduri dentare invazive, dacă este posibil. Tratamentul trebuie administrat cu precauție la pacienții cărora li se se administrează medicamente asociate cu apariția ONM, cum sunt bifosfonații. La pacienții la care apare ONM trebuie întreruptă administrarea cabozantinib.
Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară
La utilizarea cabozantinib s-a observat apariția sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP). Dacă SEPP este sever, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu cabozantinib. Administrarea cabozantinib trebuie reluată cu o doză mai scăzută atunci când SEPP s-a redus până la gradul 1.
Proteinurie
S-a observat proteinurie în cazul utilizării cabozantinib. În timpul tratamentului cu cabozantinib trebuie monitorizată valoarea proteinelor din urină. Administrarea cabozantinibi trebuie întreruptă la pacienţii la care apare sindrom nefrotic.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
La utilizarea cabozantinib s-a observat apariția Sindromului de Encefalopatie Posterioară Reversibilă (SEPR). Acest sindrom trebuie avut în vedere la orice pacient care prezintă simptome multiple, inclusiv convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie sau funcție mentală modificată. La pacienţii cu SEPR tratamentul cu cabozantinib trebuie oprit.
Prelungirea intervalului QT
Cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT, la pacienții care utilizează antiaritmice, sau la pacienții cu boli cardiace, bradicardie, sau tulburări electrolitice preexistente relevante. Atunci când se utilizează cabozantinib, în timpul tratamentului trebuie avute în vedere monitorizarea periodică a EKG și a valorilor serice ale electroliților (calciu, potasiu și magneziu).
Disfuncția tiroidiană
Se recomandă măsurarea inițială în laborator a funcției tiroidiene la toți pacienții. Pacienții cu hipotiroidism sau hipertiroidism preexistent trebuie tratați conform practicii medicale standard înainte de începerea tratamentului cu cabozantinib. Toți pacienții trebuie observați îndeaproape pentru a observa semne și simptome de disfuncție tiroidiană în timpul tratamentului cu cabozantinib. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată periodic pe tot parcursul tratamentului cu cabozantinib. Pacienții care dezvoltă disfuncție tiroidiană trebuie tratați conform practicii medicale standard.
Anomalii ale testelor biochimice de laborator
Cabozantinib a fost asociat cu o incidență crescută a anomaliilor electrolitice (incluzând hipo- și hiperkaliemia, hipomagneziemia, hipocalcemia, hiponatremia). Se recomandă monitorizarea parametrilor biochimici în timpul tratamentului cu cabozantinib și instituirea terapiei de substituție adecvate, în conformitate cu practica clinică standard, dacă este necesar. Cazurile de encefalopatie hepatică la pacienții cu CHC pot fi atribuite dezvoltării tulburărilor electrolitice. Întreruperea sau reducerea dozei sau întreruperea permanentă a cabozantinib trebuie luată în considerare în cazul anomaliilor semnificative persistente sau recurente (vezi Tabelul 1).
Inductori și inhibitori ai CYP3A4
Cabozantinib este un substrat al CYP3A4. Administrarea concomitentă de cabozantinib și un inhibitor puternic al CYP3A4, ketoconazol, a determinat valori plasmatice crescute ale expunerii la cabozantinib. Este necesară precauție la administrarea cabozantinib cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4.
Administrarea concomitentă de cabozantinib cu inductorul puternic al CYP3A4 rifampicină a determinat o scădere a expunerii plasmatice la cabozantinib. Prin urmare, administrarea pe termen lung de cabozantinib concomitent cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Substraturi ale glicoproteinei-P
În cadrul unui sistem de testare bidirecțională, cu utilizare de celule MDCK-MDR1, cabozantinib s-a dovedit un inhibitor (IÎ50 = 7,0 μM), dar nu și un substrat al activităților de transport ale glicoproteinei-P (gp-P). Prin urmare, cabozantinib poate avea potențialul de a determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale substraturilor gp-P administrate concomitent. Subiecții trebuie avertizați cu privire la administrarea concomitentă a unui substrat al gp-P (de exemplu fexofenadină, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilat, digoxină, colchicină, maraviroc, posaconazol, ranolazină, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) în timpul tratamentului cu cabozantinib (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai MRP2
Administrarea de inhibitori ai MRP2 poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de cabozantinib.
Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor MRP2 (de exemplu ciclosporină, efavirenz, emtricitabină) trebuie efectuată cu precauție (vezi pct. 4.5).
Excipienți
Lactoză
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom demalabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra cabozantinib
Inductori și inhibitori ai CYP3A4
Administrarea inhibitorului puternic al CYP3A4 ketoconazol (400 mg pe zi, timp de 27 zile) la voluntari sănătoși a determinat scăderea clearance-ului cabozantinib (cu 29%) și creșterea cu 38% a valorii expunerii plasmatice la cabozantinib (ASC), după administrarea unei doze unice. Prin urmare, administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, itraconazol, eritromicină, claritromicină, suc de grepfrut) și cabozantinib trebuie efectuată cu precauție.
Administrarea inductorului puternic al CYP3A4 rifampicină (600 mg pe zi, timp de 31 zile) la voluntari sănătoși a determinat creșterea clearance-ului cabozantinib (de 4,3 ori) și scăderea cu 77% a valorii expuneriiplasmatice la cabozantinib (ASC), după administrarea unei doze unice. Prin urmare, administrareaconcomitentă pe termen lung de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau remedii din plante care conțin sunătoare [Hypericum perforatum]) și cabozantinib trebuie evitată.
Medicamente care determină modificarea pH-ului gastric
Administrarea concomitentă a inhibitorului pompei de protoni (IPP) esomeprazol (40 mg pe zi timp de 6 zile) cu o doză unică de 100 mg de cabozantinib la voluntari sănătoși nu a avut efecte semnificative din punctde vedere clinic asupra expunerii plasmatice (ASC) la cabozantinib. Nu este indicată ajustarea dozei în cazuladministrării concomitente de medicamente care determină modificarea pH-ului gastric (adică IPP, antagoniști ai receptorilor H2 și antiacide) și cabozantinib.
Inhibitori ai MRP2
Datele in vitro demonstrează că medicamentul cabozantinib este un substrat al MRP2. Prin urmare, administrarea de inhibitori ai MRP2 poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de cabozantinib.
Agenții chelatori ai sărurilor biliare
Agenții chelatori ai sărurilor biliare, cum sunt colestiramina și colestagelul, pot interacționa cucabozantinibul și pot afecta absorbția (sau reabsorbția), determinând o expunere potențial scăzută (vezi pct.
5.2). Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor interacțiuni potențiale.
Efectul cabozantinib asupra altor medicamente
Efectul cabozantinib asupra farmacocineticii steroizilor contraceptivi nu a fost investigat. Deoarece nu se poate garanta că efectul contraceptiv nu va fi modificat, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare, cum este o metodă de tip barieră.
Efectul cabozantinib asupra farmacocineticii warfarinei nu a fost investigat. Este posibilă apariția unei interacțiuni cu warfarina. În cazul acestei combinații trebuie monitorizate nivelurile INR.
Substraturi ale glicoproteinei-P
În cadrul unui sistem de testare bidirecțională, cu utilizare de celule MDCK-MDR1, cabozantinib s-a dovedit un inhibitor (IÎ50 = 7,0 μM), dar nu și un substrat al activităților de transport ale gp-P. Prin urmare,cabozantinibul poate avea potențialul de a determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale substraturilor gp-P administrate concomitent. Subiecții trebuie avertizați cu privire la administrarea concomitentă a unuisubstrat al gp-P (de exemplu fexofenadină, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilat, digoxină, colchicină,maraviroc, posaconazol, ranolazină, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) în timpul tratamentului cucabozantinib.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţie la bărbaţi şi femei
Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cucabozantinib. De asemenea, partenerele pacienților de sex masculin trataţi cu cabozantinib trebuie să evite sărămână gravide. Pacienții de sex masculin și feminin, precum și partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.
Deoarece contraceptivele orale pot să nu fie considerate „metode contraceptive eficace”, acestea trebuie
utilizate împreună cu o altă metodă, cum este o metodă de tip barieră (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidenţiatefecte embrio-fetale și teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibnu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cucabozantinib.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă cabozantinib și/ sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potențiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cucabozantinib și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.
Fertilitatea
Nu există date privind fertilitatea la om. Pe baza constatărilor non-clinice referitoare la siguranță, este posibil ca fertilitatea bărbaților și femeilor să fie compromisă de tratamentul cu cabozantinib (vezi pct. 5.3). Atât bărbaților cât și femeilor trebuie să li se recomande să solicite asistență de specialitate și să ia în considerare măsuri de conservare a fertilității înaintea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cabozantinib are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacții adverse cum sunt oboseala și slăbiciunea au fost asociate cu utilizarea cabozantinib. Prin urmare, trebuierecomandate măsuri de precauție la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Cabozantinib în monoterapie
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacții adverse grave la populatia cu CCR (incidență > 1%) sunt durerea abdominală, diareea, greața, hipertensiunea arterială, embolismul, hiponatremia, embolia pulmonară, vărsături, deshidratare, oboseală, astenie, scăderea apetitului alimentar, tromboza venoasă profundă, amețeli, hipomagneziemie și sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare (SEPP).
Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (la cel puțin de 25% dintre pacienți) la populația CCR au fost diaree, oboseală, greață, scăderea poftei de mâncare, SEPP, hipertensiune arterială, scăderea greutății corporale, vărsături, disgeuzie, constipație și creșterea AST. Hipertensiunea arterială a fost observată mai frecvent în populația cu CCR care nu a fost tratată anterior (67%), comparativ cu pacienții cu CCR care au
urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular (FCEV) (37%).
Cele mai frecvente reacții adverse grave la pacienții cu CHC (incidență ≥ 1%) sunt encefalopatia hepatică,astenie, oboseala, SEPP, diaree, hiponatremie, vărsături, dureri abdominale și trombocitopenie.
Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (cu cel puțin 25% din pacienți) la populația CHC au inclus diaree, scăderea apetitului alimentar, SEPP, oboseală, greață, hipertensiune arterială și vărsături.
Lista reacţiilor adverse
Reacțiile adverse identificate în studiile clinice cu cabozantinib în monoterapie sau raportate ulterior introducerii pe piață sunt prezentate în Tabelul 2, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe și în funcție de categoria de frecvență. Frecvențele se bazează pe toate gradele și sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), cu frecvențănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente diaree*, greaţă, vărsături, stomatită, constipaţie, durere abdominală, dispepsie,durere la nivelul abdomenului superior
Frecvente perforație gastrointestinală*, fistulă*, boală de reflux gastro-esofagian, hemoroizi, durere orală, xerostomie, disfagie, glosodinie
Mai puțin frecvente pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Frecvente encefalopatie hepatică*
Mai puțin frecvente hepatită colestatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, erupție cutanată tranzitorie
Frecvente prurit, alopecie, xerodermie, dermatită acneiformă, schimbarea culorii părului, hiperkeratoză, eritem
Afecţiuni musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente durere la nivelul extremităților
Frecvente spasme musculare, artralgie
Mai puțin frecvente Osteonecroză de maxilar
Tulburări renale și ale căilor urinare
Frecvente proteinurie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente oboseală, inflamație a mucoaselor, astenie, edem periferic
Investigații diagnosticea
Foarte frecvente scădere a greutății corporale, valori crescute ale concentraţiilor plasmatice ale ALT, AST
Frecvente valori crescute ale concentraţiilor plasmatice ale ALP, valori crescute ale concentraţiilor plasmatice ale GGT, valori crescute ale creatininemiei, valori crescute ale amilazemiei, ale lipazei serice, valori crescute ale colesterolemiei, valori crescute ale trigliceridemiei
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Mai puțin frecvente complicații ale plăgilor chirurgicaleb
* Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate pentru caracterizare ulterioară.aPe baza reacțiilor adverse raportate
bVindecare întârziată și complicații la locul de incizie.
Cabozantinib în combinație cu nivolumab în CCR avansat de primă linie
Rezumatul profilului de siguranță
Atunci când cabozantinib este administrat în asociere cu nivolumab, se va consulta RCP nivolumab înainte de inițierea tratamentului. Pentru informații suplimentare despre profilul de siguranță al nivolumab în monoterapie, vă rugăm să consultați RCP nivolumab.
În setul de date provenit din administrarea cabozantinib în doză de 40 mg o dată pe zi în asociere cu nivolumab 240 mg la fiecare două săptămâni în CCR (n = 320), cu o perioadă de monitorizare minimă de 16 luni, cele mai frecvente reacții adverse grave la medicament (incidență ≥1%) sunt diaree, pneumonită, embolie pulmonară, pneumonie, hiponatremie, febră, insuficiență suprarenală, vărsături, deshidratare.
Cele mai frecvente reacții adverse (≥25%) au fost diaree, oboseală, sindrom de eritrodisestezie palmoplantară, stomatită, dureri musculo-scheletice, hipertensiune arterială, erupții cutanate tranzitorii, hipotiroidie, scăderea poftei de mâncare, greață, dureri abdominale. Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până la moderate (gradul 1 sau 2).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacțiile adverse identificate în studiul clinic al cabozantinib în asociere cu nivolumab sunt enumerate în
Tabelul 3, în funcție de clasa MedDRA pe aparate, sisteme si organe și categorii de frecvență. Frecvențele se bazează pe toate clasele și sunt definite ca: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100 la <1/10); mai puțin frecvente (≥1 / 1.000 până la <1/100); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoarea gravității.
Tabelul 3: Reacții adverse pentru cabozantinib în asociere cu nivolumab
Infecții și infestări
Foarte frecvente Infecții ale tractului respirator superior
Frecvente pneumonie
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente hipersensibilitate (inclusiv reacție anafilactică)
Mai puțin frecvente reacție de hipersensibilitate legată de administrarea perfuziei
Tulburări endocrine
Foarte frecvente hipotiroidism, hipertiroidism
Frecvente insuficiență suprarenală
Mai puțin frecvente hipofizită, tiroidită
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente scăderea apetitului alimentar
Frecvente deshidratare
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente disgeuzie, amețeli, cefalee
Frecvente neuropatie periferică
Mai puțin frecvente encefalită autoimună, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente tinitus
Tulburări oculare
Frecvente xeroftalmie, vedere încețoșată
Mai puțin frecvente uveită
Tulburări cardiace
Frecvente fibrilație atrială, tahicardie
Mai puțin frecvente miocardită
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Hipertensiune arterială
Frecvente trombozăa
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Foarte frecvente disfonie, dispnee, tuse
Frecvente pneumonită, embolie pulmonară, epistaxis, efuziune pleurală
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente diaree, vărsături, greață, constipație, stomatită, dureri abdominale, dispepsie
Frecvente colită, gastrită, dureri orale, xerostomie, hemoroizi
Mai puțin frecvente pancreatită, perforație a intestinului subțireb, glosodinie
Tulburări hepatobiliare
Frecvente hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, erupții cutanate tranzitoriic, prurit
Frecvente alopecie, xerodermie, eritem, schimbarea culorii părului
Mai puțin frecvente psoriazis, urticarie
Afecţiuni musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente dureri musculo-scheletaled, artralgie, spasme musculare
Frecvente artrită
Mai puțin frecvente miopatie, osteonecroză de maxilar, fistulă
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente proteinurie
Frecvente insuficiență renală, leziuni renale acute
Mai puțin frecvente nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente fatigabilitate, pirexie, edem
Frecvente durere, durere toracică
Investigaţii diagnosticee
Foarte frecvente creșterea valorii ALT, creșterea valorii AST, hipofosfatemie, hipocalcemie, hipomagnezemie, hiponatremie, hiperglicemie, limfopenie, creșterea valorii fosfatazei alcaline, creșterea valorii lipazei, creșterea valorii amilazei, trombocitopenie, creșterea valorii creatininei, anemie, leucopenie, hiperpotasemie, neutropenie, hipercalcemie, hipoglicemie, hipopotasemie, creșterea valorii bilirubinei totale, hipermagnezemie, hipernatremie, scădere în greutate
Frecvente creșterea colesterolului din sânge, hipertrigliceridemie
Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse prezentate în tabelul 3 să nu fie atribuite pe deplin doar cabozantinib, dar pot fi contribuții ale afecțiunii de fond sau ale tratamentului în asociere cu nivolumab.
a Tromboza reprezintă un termen compus care include tromboza venei portale, tromboza venei pulmonare, tromboza pulmonară, tromboza aortică, tromboza arterială, tromboza venoasă profundă, tromboza venoasă pelvină, tromboza venei cave, tromboza venoasă, tromboza venoasă la nivelul membrelor
b Au fost raportate cazuri letale
c Erupțiile cutanate tranzitorii reprezintă un termen compus care include dermatită, dermatită acneiformă, dermatită buloasă, erupție exfoliativă, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată foliculară, erupție cutanată maculară,erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pruriginoasă și erupție medicamentoasă
d Durerea musculo-scheletală este un termen compus care include dureri de spate, dureri osoase, dureri toracicemusculo-scheletale, disconfort musculo-scheletal, mialgie, dureri la nivelul gâtului, dureri la nivelul extremităților, dureri de coloană vertebrală
e Frecvențele termenilor care redau rezultatele de laborator reflectă proporția pacienților care au prezentat o agravare față de valoarea inițială a parametrilor de laborator, cu excepția scăderii greutății, a creșterii valorii colesterolemiei și a hipertrigliceridemiei
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Datele pentru următoarele reacții provin de la pacienți cărora li s-a administrat CABOMETYX 60 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în monoterapie, în studiile pivot CCR după ce au urmat anterior o terapie țintită asupra FCEV și de la pacienți cu CCR netratați anterior și la pacienti cu CHC după terapie anterioară sistemică saula pacienții cărora li s-a administrat CABOMETYX 40 mg o dată pe zi, pe cale orală, în combinație cu nivolumab în CCR avansat de primă linie (vezi pct. 5.1).
Perforație gastro-intestinală (GI) (vezi pct.4.4)
În studiul CCR după ce s-a urmat anterior o terapie țintită asupra FCEV (METEOR), perforațiile GI au fost raportate la 0,9% (3/331) dintre pacienții din studiul CCR tratați cu cabozantinib. Evenimentele au fost de gradul 2 sau 3. Timpul median până la debut a fost de 10,0 săptămâni.
În studiul CCR (CABOSUN) la pacienții netratați anterior, perforațiile GI au fost raportate la 2,6% (2/78) dintre pacienții tratați cu cabozantinib. Evenimentele au fost de gradul 4 și 5.
În studiul CHC (CELESTIAL), perforațiile GI au fost raportate la 0,9% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (4/467). Toate evenimentele au fost de grad 3 sau 4. Timpul mediu până la debut a fost de 5,9 săptămâni.
Incidența perforațiilor GI a fost de 1,3% (4/320) pacienți tratați în combinație cu nivolumab în CCR avansat în tratamentul de primă linie (CA2099ER). Un eveniment a fost de gradul 3, două evenimente au fost de gradul 4 și un eveniment a fost de gradul 5 (letal).
În programul clinic cu cabozantinib s-au produs perforații letale.
Encefalopatie hepatică (vezi pct.4.4)
În studiul CHC (CELESTIAL), encefalopatia hepatică (encefalopatia hepatică, encefalopatia, encefalopatia hiperamonemică) a fost raportată la 5,6% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (26/467); evenimentele cu gradul 3-4 în 2,8% și un eveniment de gradul 5 (0,2%). Timpul mediu până la debut a fost de 5,9 săptămâni.
Nu au fost raportate cazuri de encefalopatie hepatică în studiile CCR (METEOR, CABOSUN și CA2099ER)
Diaree (vezi pct.4.4)
În studiul la CCR urmând terapia anterioară cu FCEV (METEOR), a fost raportată diareea la 74% dintre pacienții cu CCR tratați cu cabozantinib (245/331); evenimente de grad 3-4 la 11%. Timpul mediu până la debut a fost de 4,9 săptămâni.
În studiul CCR (CABOSUN) cu pacienți netratați anterior, a fost raportată diaree la 73% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (57/78), iar evenimentele de grad 3-4 la 10%.
În studiul CHC (CELESTIAL), diareea a fost raportată la 54% dintre pacienții tratați cu cabozantinib (251/467); evenimente de gradul 3-4 la 9,9%. Timpul mediu până la debutul tuturor evenimentelor a fost de 4,1 săptămâni. Diareea a determinat modificări ale dozei, întreruperi și discontinuări la 84/467 (18%), 69/467 (15%) și 5/467 (1%), respectiv, din subiecți.
Incidența diareei a fost raportată la 64,7% (207/320) dintre pacienții tratați în combinație cu nivolumab în CCR avansat în tratamentul de primă linie (CA2099ER); evenimente de grad 3-4 în 8,4% (27/320). Timpul median până la debutul tuturor evenimentelor a fost de 12,9 săptămâni. Întârzierea administrării dozei sau reducerea dozei a apărut la 26,3% (84/320) și respectiv întreruperea tratamentului s-a făcut la 2,2% (7/320) dintre pacienții cu diaree.
Fistule (vezi pct.4.4)
În studiul CCR după ce au urmat anterior o terapie țintită asupra FCEV (METEOR), fistulele au fost raportate la 1,2% (4/331) dintre pacienții tratați cu cabozantinib, acest procent incluzând fistule anale la 0,6% (2/331) dintre pacienții tratați cu cabozantinib. Un eveniment a fost de gradul 3; celelalte au fost de gradul 2.
Timpul median până la debut a fost de 30,3 săptămâni.
În studiul CCR (CABOSUN) la pacienții netratați anterior nu au fost raportate cazuri de fistule.
În studiul HCC (CELESTIAL), fistulele au fost raportate la 1,5% (7/467) dintre pacienții cu HCC. Timpul mediu până la debut a fost de 14 săptămâni.
Incidența fistulei a fost raportată la 0,9% (3/320) dintre pacienții tratați în combinație cu nivolumab în CCR avansat în tratamentul de primă linie (CA2099ER), iar severitatea a fost de gradul 1.
Fistulele letale au apărut în programul clinic cu cabozantinib.
Hemoragie (vezi pct.4.4)
În studiul CCR după ce au urmat anterior o terapie țintită asupra FCEV (METEOR), incidența evenimentelor
hemoragice severe (gradul ≥ 3) a fost de 2,1% (7/331) la pacienții din studiul CCR tratați cu cabozantinib.
Timpul median până la debut a fost de 20,9 săptămâni.
În studiul CCR (CABOSUN) la pacienții netratați anterior, incidența evenimentelor hemoragice severe (grad ≥ 3) a fost de 5,1% (4/78) la pacienții cu CCR tratați cu cabozantinib. 16
În studiul CHC (CELESTIAL), incidența evenimentelor hemoragice severe (grad ≥ 3) a fost de 7,3% la pacienții tratați cu cabozantinib (34/467). Timpul mediu până la debut a fost de 9,1 săptămâni.
Incidența hemoragiei ≥ grad 3 a fost la 1,9% (6/320) dintre pacienții tratați în asociere cu nivolumab în CCR avansat în tratamentul de primă linie (CA2099ER).
În programul clinic cu cabozantinib s-au produs hemoragii letale.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) (vezi pct.4.4)
În studiile METEOR sau CABOSUN sau CA2099ER sau CELESTIAL, nu a fost raportat niciun caz de SEPR, însă SEPR a fost raportat rar în alte studii clinice (la 2/4872 pacienți; 0.04%).
Creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice atunci când cabozantinib este combinat cu nivolumab pentru tratamentul CCR
Într-un studiu clinic efectuat pe pacienți cu CCR netratați anterior care au primit cabozantinib în asociere cu nivolumab, au fost observate cu incidență mai mare creșteri de grad 3 și 4 ale valorilor ALT (10,1%) și ale
valorilor AST (8,2%), față de monoterapia cu cabozantinib la pacienții cu CCR avansat (valoarea ALT a crescut cu 3,6% și valoarea AST a crescut cu 3,3% în studiul METEOR). La pacienții cu creșteri de grad ≥2 ale valorilor ALT sau AST (n=85): intervalul median până la debut a fost de 10,1 săptămâni (interval: 2,0 până la 106,6 săptămâni). La pacienții cu ALT sau AST crescut de grad≥ 2 rezoluția până la gradele 0-1 a survenit la 91% dintre pacienți cu intervalul median până la rezoluție de 2,29 săptămâni (interval: 0,4 până la 108,1 săptămâni).
În rândul celor 45 pacienți cu creșteri de grad ≥2 ale valorilor ALT sau AST pentru care s-a reluat administrarea în monoterapie fie cu cabozantinib (n = 10), fie cu nivolumab (n = 10) sau pentru care s-a reluat administrarea ambelor medicamente (n=25), recurența creșterilor de grad ≥2 ale valorilor ALT sau AST a fost observată la 4 pacienți cărora li s-a administrat cabozantinib, la 3 pacienți cărora li s-a administrat nivolumab și la 8 pacienți care au primit atât cabozantinib, cât și nivolumab.
Hipotiroidism
În studiul efectuat în CCR cu terapie anterioară țintită asupra FCEV (METEOR), incidența hipotiroidismului a fost de 21% (68/331).
În studiul CCR cu pacienți netratați anterior (CABOSUN), incidența hipotiroidismului a fost de 23% (18/78) la pacienții CCR tratați cu cabozantinib.
În studiul HCC (CELESTIAL), incidența hipotiroidismului a fost de 8,1% (38/467) la pacienții tratați cu cabozantinib și evenimentele de gradul 3 la 0,4% (2/467).
În combinație cu nivolumab în CCR avansat în tratamentul de primă linie (CA2099ER), incidența
hipotiroidismului a fost de 35,6% (114/320) dintre pacienții tratați.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii suntrugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există niciun tratament specific în caz de supradozaj cu cabozantinib, iar simptomele posibile ale
supradozajului nu au fost stabilite.
În cazul în care se suspectează supradozajul, trebuie întreruptă administrarea cabozantinib și trebuie instituit tratament de susținere. Parametrii clinici, metabolici de laborator trebuie monitorizați cel puțin săptămânal sau de câte ori se consideră adecvat din punct de vedere clinic, pentru a fi observate orice tendințe posibile de modificare. Reacțiile adverse asociate supradozajului trebuie tratate simptomatic.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicament antineoplazic, inhibitor de protein-kinază, codul ATC: L01XE26.
Mecanism de acţiune
Cabozantinib este o moleculă mică, care inhibă receptorii multipli ai tirozin-kinazei (RTK) implicați încreșterea tumorală și angiogeneză, remodelarea osoasă patologică, rezistența la medicament și progresia metastatică a cancerului. Cabozantinib a fost evaluat din punct de vedere al activității sale inhibitorii față de o multitudine de kinaze și a fost identificat ca inhibitor al receptorilor MET (proteina receptoare a factorului de creștere al hepatocitelor) și al FCEV (factorul de creştere al endoteliului vascular ). În plus, cabozantinib inhibă și alte tirozin-kinaze, inclusiv receptorul GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptorul factorului celulelor stem (KIT), TRKP, tirozin-kinaza-3 similară Fms (FLT3) și TIE-2.
Efecte farmacodinamice
Cabozantinib a demonstrat o inhibare dependentă de doză a creșterii tumorale, regresiei tumorale și/sau a inhibat metastazele într-o varietate largă de modele tumorale în experiența preclinică.
Electrofiziologie cardiacă
O creștere față de momentul de referință a intervalului QT corectat după metoda Fridericia (QTcF) de 10 – 15 ms în Ziua 29 (dar nu în Ziua 1) în urma inițierii tratamentului cu cabozantinib (la o doză de 140 mg o dată pe zi) a fost observată într-un studiu clinic controlat, efectuat la pacienți cu cancer tiroidianmedular. Acest efect nu a fost asociat cu o modificare în morfologia formei undei cardiace sau noi ritmuri.
Niciunul dintre subiecții tratați cu cabozantinib în acest studiu și niciunul dintre subiecții tratați cu
cabozantinib în studiile CCR sau CHC (la o doză de 60 mg) nu a prezentat un QTcF confirmat > 500 ms.
Eficacitate și siguranță clinică
Carcinomul cu celule renale
Studiu randomizat la pacienții cu CCR care au urmat anterior o terapie țintită asupra FCEV (METEOR)
Siguranța și eficacitatea CABOMETYX în tratamentul carcinomului celular renal după ce au urmat anterior o terapie țintită asupra FCEV au fost evaluate într-un studiu de faza 3 randomizat, deschis, multicentric (METEOR). Pacienții (N = 658) cu CCR avansat, cu o componentă celulară netă, trataţi anterior cu cel puțin 1 inhibitor tirozin-kinazic al receptorului VEGF (VEGFR TKI) au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra CABOMETYX (N = 330) sau everolimus (N = 328). Au fost acceptați pacienții cu alte tratamente anterioare, inclusiv citokine și anticorpi care au țintit VEGF, receptorul 1 al morții celulare programate (PD1) sau liganzii acestuia. Au fost acceptați pacienți cu metastaze cerebrale tratate. Supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost evaluată de un comitet independent de evaluare radiologică în regim orb, iar analiza primară a fost efectuată în rândul primilor 375 de subiecți randomizați. Criteriile finale secundare de eficacitate au fost rata de răspuns obiectiv (RRO) și supraviețuirea globală (SG). Evaluările tumorale au fost efectuate la interval de 8 săptămâni în primele 12 luni, iar apoi la interval de 12 săptămâni.
Caracteristicile demografice și de boală la momentul de referință au fost similare între grupurile de tratament cu CABOMETYX și everolimus. Majoritatea pacienților au fost bărbați (75%), cu o medie de vârstă de 62 ani. Șaptezeci și unu la sută (71%) au utilizat anterior doar un VEGFR TKI; 41% dintre pacienți au fost tratați cu sunitinib, ca singur VEGFR TKI administrat anterior. Potrivit criteriilor Centrului oncologic
Memorial Sloan Kettering (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), pentru categoria de prognostic de risc, 46% dintre pacienţi au fost în grupul favorabil (0 factori de risc), 42% au fost în grupul intermediar (1 factor de risc) și 13% au fost în grupul nefavorabil (2 sau 3 factori de risc). Cincizeci și patru la sută (54%) dintre pacienți au avut 3 sau mai multe organe cu boală metastatică, inclusiv plămâni (63%), ganglioni limfatici(62%), ficat (29%) și os (22%). Durata mediană a tratamentului a fost de 7,6 luni (interval 0,3 – 20,5) pentru pacienții tratați cu CABOMETYX și de 4,4 luni (interval 0,21 – 18,9) pentru pacienții tratați cu everolimus.
A fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic în SFP pentru CABOMETYX, comparativ cu everolimus (Figura 1 și Tabelul 4). Odată cu analiza SFP a fost efectuată și o analiză intermediară planificată privind SG, aceasta neatingând limita intermediară pentru semnificație statistică (202 evenimente, IR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). În cadrul unei analize intermediare ulterioare neplanificate privind SG a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic pentru pacienții randomizați în grupul de tratament cu CABOMETYX, comparativ cu cei din grupul tratat cu everolimus (320 evenimente, mediană de 21,4 luni, față de 16,5 luni; IR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; Figura 2). Au fost observate rezultate comparabile pentru SG în cadrul unei analize de urmărire (descriptivă) a 430 de evenimente.
Analizele exploratorii ale SFP și SG în populația ITT au produs, de asemenea, rezultate concordante favorabile CABOMETYX, comparativ cu everolimus în diferite subgrupuri în funcție de vârstă (< 65 ani față de ≥ 65 ani), sex, grupul de risc MSKCC (favorabil, intermediar, nefavorabil), statusul ECOG (0 față de 1), timpul de la diagnosticare până la randomizare (< 1 an față de ≥ 1an), statusul MET al tumorii (crescut comparativ cu scăzut comparativ cu necunoscut), metastaze la nivelul osului (absență față de prezență), metastaze viscerale (absență față de prezență), metastaze viscerale și osoase (absență față de prezență), numărul VEGFR-TKI utilizate anterior (1 față de ≥ 2), durata primului tratament cu VEGFR-TKI (≤ 6 luni față de > 6 luni).
Studiu randomizat de fază 3 cabozantinib în asociere cu nivolumab vs. sunitinib (CA2099ER)
Siguranța și eficacitatea cabozantinib 40 mg pe zi pe cale orală în asociere cu nivolumab 240 mg intravenos la fiecare 2 săptămâni pentru tratamentul de primă linie al CCR avansat/metastatic au fost evaluate într-un studiude fază 3, randomizat, deschis (CA2099ER). Studiul a inclus pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu CCRavansat sau metastatic cu componentă cu celule clare, scor de performanță Karnofsky (KPS) > 70% și boalamăsurabilă conform criteriilor RECIST v1.1 indiferent de statusul PD-L1 sau de grupul de risc IMDC. Studiula exclus pacienții cu boli autoimune sau alte afecțiuni medicale care necesită imunosupresie sistemică, pacienții care au primit tratament anterior cu un anticorp anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 sau antiCTLA-4, pacienții cu hipertensiune arterială controlată necorespunzător în ciuda terapiei antihipertensive,metastaze cerebrale active și pe cei cu insuficiență suprarenală necontrolată. Pacienții au fost stratificați în funcție de scorul prognostic IMDC, expresia PD-L1 la nivelul tumorii și de regiunea geografică.
Un total de 651 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie cabozantinib 40 mg o dată pe zi pecale orală în asociere cu nivolumab 240 mg (n = 323) administrat intravenos la fiecare 2 săptămâni sau sunitinib(n = 328) 50 mg zilnic, administrat oral timp de 4 săptămâni, urmate de 2 săptămâni fără tratament. Tratamentula continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, cu administrarea nivolumab până la 24 de luni.Continuarea tratamentului după progresia inițială a bolii evaluată de investigator şi definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1 a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării făcute de către investigator. Prima evaluare a tumorii, după evaluarea inițială,a fost efectuată la 12 săptămâni (± 7 zile) după randomizare. Evaluări ulterioare ale tumorii au fost efectuatela fiecare 6 săptămâni (± 7 zile) până în săptămâna 60, apoi la fiecare 12 săptămâni (± 14 zile) până la progresia radiologică, confirmată de analiză centrală independentă în orb (BICR). Obiectivul primar de eficacitate evaluat a fost SFP, conform determinării de către un BICR. Obiectivele suplimentare de eficacitate au inclus SG și RRO ca parametri secundari cheie.
Caracteristicile initiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 61 de ani (interval: 28-90), cu 38,4% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 9,5% dintre pacienți având vârsta 75ani. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (73,9%) și caucazieni (81,9%). Opt la sută dintre paciențiau fost asiatici, 23,2% și 76,5% dintre pacienți au avut un scor inițial de performanță KPS de 70 până la 80% și, respectiv, de 90 până la 100%. Distribuția pacienților pe categorii de risc IMDC a fost de 22,6% cu prognostic favorabil, 57,6% cu prognostic intermediar și 19,7% cu prognostic nefavorabil. În ceea ce privește expresia tumorală PD-L1, 72,5% dintre pacienți au avut expresie a PD-L1 <1% sau nedeterminată, iar 24,9%dintre pacienți au avut expresie PD-L1 ≥ 1%. 11,5% dintre pacienți au avut tumori cu caracteristici sarcomatoide. Durata mediană a tratamentului a fost de 14,26 luni (interval: 0,2 27,3 luni) la pacienții tratațicu terapie asociată cabozantinib cu nivolumab și de 9,23 luni (interval: 0,8-27,6 luni) la pacienții tratați cu sunitinib.
Studiul a demonstrat un beneficiu semnificativ statistic a SFP, SG și RRO la pacienții randomizați la cabozantinib în asociere cu nivolumab comparativ cu sunitinib.
Rezultatele privind eficacitatea din analiza primară (perioadă minimă de monitorizare de 10,6 luni; perioadă mediană de monitorizare de 18,1 luni) sunt prezentate în Tabelul 7.
Analiza primară a SFP a inclus cenzurare pentru noul tratament anti-cancer (Tabelul 7). Rezultatele pentru
SFP cu și fără cenzurare pentru noul tratament anti-cancer au fost constante.
Beneficiul privind SFP a fost observat în brațul de tratament cu cabozantinib în combinație cu nivolumabcomparativ cu sunitinib, indiferent de expresia tumorală a PD L1. SFP mediană pentru expresia tumorală a PD L1 ≥ 1% a fost 13,08 pentru tratamenul cu cabozantinib în asociere cu nivolumab și de 4,67 luni în brațul detratament cu sunitinib (RR = 0,45; IÎ 95%: 0,29, 0,68). Pentru o expresie tumorală a PD L1 <1%, SFP medianăa fost de 19,84 luni pentru tratamentul cu cabozantinib în combinație cu nivolumab și de 9,26 luni în brațul detratament cu sunitinib (RR = 0,50; IÎ 95%: 0,38, 0,65).
Beneficiul SFP a fost observat în brațul de tratament cu cabozantinib în combinație cu nivolumab vs. sunitinib, indiferent de categoria de risc (IMDC). SFP mediană pentru grupul cu prognostic favorabil nu a fost atins pentru tratamentul cu cabozantinib în asociere cu nivolumab și a fost de 12,81 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,60; IÎ 95%: 0,37, 0,98). SFP mediană pentru grupul cu prognostic intermediar a fost de 17,71luni pentru tratamentul cu cabozantinib în asociere cu nivolumab și de 8,38 luni în brațul de tratament cusunitinib (RR = 0,54; IÎ 95%: 0,41, 0,73). SFP mediană pentru grupul cu prognostic scăzut a fost de 12,29 luni pentru tratamentul cu cabozantinib în asociere cu nivolumab și de 4,21 luni în brațul de tratament cu sunitinib (HR = 0,36; IÎ 95%: 0,23, 0,58).
O analiză actualizată a SFP și SG a fost efectuată atunci când toți pacienții fuseseră monitorizati pe o perioadă minimă de 16 luni și o perioadă mediană de 23,5 luni (vezi figurile 4 și 5). Riscul relativ SFP a fost de 0,52 (IÎ95%: 0,43; 0,64). Riscul relativ pentru SG a fost de 0,66(IÎ 95%: 0,50; 0,87). Datele actualizate de eficacitate (SFP și SG) în subgrupurile pentru categoriile de prognostic IMDC și nivelurile expresiei PD-L1 au confirmatrezultatele originale. Odată cu analiza actualizată, SFP mediană este atinsă pentru grupul cu prognosticfavorabil. 95%: 0,52, 0,84; valoarea logaritmică stratificată p = 0,0005). Estimările Kaplan-Meier pentru durata mediană a SG au fost de 11,1 luni în brațul cabozantinib comparativ cu 6,9 luni în brațul placebo, o diferență estimată la mediane de 4,2 luni.
Calitatea vieții specifice non-boală (CV) a fost evaluată utilizând EuroQoL EQ-5D-5L. Un efect negativ al CABOMETYX comparativ cu placebo asupra scorului indexului utilității EQ-5D a fost observat în primele săptămâni de tratament. După această perioadă sunt disponibile numai date limitate privind calitatea vieții.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu CABOMETYX la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul tumorilor maligne solide (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ca urmare a administrării de cabozantinib pe cale orală, concentrațiile plasmatice maxime de cabozantinibsunt atinse la 3 până la 4 ore după administrarea dozei. Profilurile concentrație plasmatică – timp arată o adoua valoare maximă a absorbției, la aproximativ 24 ore după administrare, ceea ce sugerează o posibilărecirculare a cabozantinibîn sistemul entero-hepatic.
Administrarea repetată zilnică de doze de cabozantinib de 140 mg, timp de 19 zile a determinat o acumularemedie a cabozantinib (pe baza ASC) de aproximativ 4-5 ori mai mare comparativ cu administrarea unei dozeunice; starea de echilibru se atinge aproximativ în Ziua 15.
La voluntarii sănătoși la care s-a administrat pe cale orală o doză unică de cabozantinib de 140 mg, ingerareaunei mese cu conținut crescut de grăsimi a crescut moderat valorile Cmax și ASC (41% și respectiv 57%), față de condițiile de repaus alimentar. Nu există date cu privire la efectul exact al alimentelor consumate după ooră de la administrarea cabozantinib.
Nu a putut fi demonstrată bioechivalența între capsula de cabozantinib și forma farmaceutică de comprimat,
în urma administrării unei doze unice de 140 mg la subiecți sănătoși. A fost observată o creștere de 19% avalorilor Cmax ale cabozantinib în cazul administrării formei farmaceutice de comprimat, comparativ cuadministrarea sub formă de capsulă. A fost observată o diferență mai mică de 10% a valorilor ASC alecabozantinib în cazul administrării formei farmaceutice de comprimat, comparativ cu administrarea subformă de capsulă.
Distribuţie
In vitro, în plasma umană, cabozantinib se leagă în mare măsură de proteine plasmatice (≥ 99,7%). Pe bazamodelului farmacocinetic populațional (FC), volumul de distribuție a compartimentului central (Vc/F) a fostestimat la 212 L.
Metabolizare
Cabozantinib a fost metabolizat in vivo. În plasmă au fost prezenți patru metaboliți, la expuneri (ASC) maimari de 10% față de cea a medicamentului sub formă nemodificată: XL184-N-oxid, compusul de scindareXL184 amidă, XL184 mono-hidroxi-sulfat și sulfatul compus de scindare 6-desmetil amidă. Cei doimetaboliți neconjugați (XL184-N-oxid și compusul de scindare XL 184 amidă), care dețin <1% din potențade inhibare specifică a kinazei a cabozantinib sub formă nemodificată, reprezintă fiecare <10% dinexpunerea plasmatică totală asociată medicamentului.
Cabozantinib este un substrat pentru metabolizarea CYP3A4 in vitro, având în vedere că un anticorp deneutralizare pentru CYP3A4 a inhibat formarea metabolitului XL184 N-oxid cu > 80% la incubareaenzimelor microzomale hepatice umane (HLM) catalizată cu NADPH; în schimb anticorpii de neutralizarepentru CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 și CYP2E1 nu au avut niciun efectasupra formării de metaboliți ai cabozantinib. Un anticorp de neutralizare pentru CYP2C9 a evidențiat unefect minim asupra formării metaboliților cabozantinib (adică o scădere de < 20%).
Eliminare
În cursul unei analize FC populaționale pentru cabozantin
Caracteristici
Tip produs | M |
Review-uri (1)
Alerta de pret
Produse similare
Ser fiziologic 90 mg/10 ml 5 fiole
Acesta este un medicament OTC si se poate elibera fara prescriptie medicala. Conform legislatiei in vigoare, pentru a-l putea comanda online...
ALOXI 500mcg x 1 CAPS. MOI 500mcg HELSINN BIREX PHARMA CSC - ANGELINI
Ce este Aloxi? Aloxi este un medicament care conține substanța activă palonosetron. Este disponibil sub formă de soluție injectabilă (250 micrograme în 5 ml de soluție) și sub formă de...
BETABIOPTAL 1,3 mg/g+2,5 mg/g X 1 GEL OFT. 1,3mg/g+2,5mg/g THEA FARMA S.P.A.
Indicații BETABIOPTAL gel este indicat în infecţii oftalmice nepurulente cu bacterii sensibile la cloramfenicol când este utilă asocierea acţiunii antiinflamatoare a betametazonei, în...
CIMZIA x 2 SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUT 200 mg UCB PHARMA SA
Indicații Artrită reumatoidă Cimzia, în asociere cu metotrexatul (MTX), este indicat pentru: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi,...
LODOZ 2,5mg/6,25mg x 30 COMPR. FILM. 2,5mg/6,25mg MERCK KGAA
Indicații Hipertensiune arterială esenţială uşoară sau moderată. Dozaj Doze Doza iniţială obişnuită este de un comprimat filmat de Lodoz 2,5 mg/6,25 mg o dată pe...
ZYPADHERA 300mg x 1 PULB. + SOLV. PT. SUSP. INJ. C 300mg ELI LILLY NEDERLAND
Zypadhera este un medicament sub forma de pulbere si solvent din care se obtine o suspensie injectabila cu eliberare prelungita. Acesta contine substanta activa olanzapina. „Eliberare...
ZYPREXA 10 mg x 28 COMPR. FILM. 10mg ELI LILLY NEDERLAND
1. CE ESTE ZYPREXA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ ZYPREXA aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice. ZYPREXA se foloseşte pentru tratamentul unei boli cu simptome cum ar fi:...
HIDRASEC 100 mg X 20 CAPS. 100mg BIOPROJET PHARMA - ABBOTT MYLAN
Ce este Hidrasec si pentru ce se utilizeaza Indicatii Hidrasec 100 mg capsule este indicat in tratamentul diareei acute la adulti. Daca se initiaza tratamentul etiologic al...
QUETIAPINA ZENTIVA 300 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 300mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
QUETIAPINA ZENTIVA 50 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 50mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
MILURIT 100 mg x 60 COMPR. 100mg EGIS PHARMACEUTICALS
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Milurit şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Milurit 3. Cum să utilizaţi Milurit 4. Reacţii adverse posibile...
OLSSA 40 mg/10 mg X 28 COMPR. FILM. 40mg/10mg HCS BVBA - KRKA
Ce găsiți în acest prospect: 1. Ce este Olssa și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Olssa 3. Cum să luați Olssa 4. Reacții adverse posibile...
TANDESAR 32 mg X 28 COMPR. 32mg TERAPIA S.A.
În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Tandesar şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Tandesar 3. Cum să luaţi Tandesar 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Tandesar...
OVESTIN 0,5 mg X 15 OVULE 0,5 mg ASPEN PHARMA TRADING
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ovestin 0,5 mg ovule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ovul conţine estriol 0,5 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi...
DEPAKINE CHRONO 300 mg X 100 COMPR. ELIB. PREL. 300mg SANOFI ROMANIA SRL
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Depakine Chrono şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Depakine Chrono 3. Cum să luaţi Depakine Chrono 4. Reacţii...
ZINNAT 500 mg X 10 COMPR. FILM. 500mg GLAXOSMITHKLINE (IRE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zinnat 500 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 500 mg sub formă de...
VENTOLIN 100 INHALER CFC-FREE X 1 SUSP. INHAL. PRESURIZATA 100µg/doza GLAXOSMITHKLINE (IRE
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Ventolin 100 Inhaler CFC-Free şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ventolin 100 Inhaler CFC-Free...
SERETIDE DISKUS 50 micrograme/100 micrograme X 1 PULB. INHAL.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Seretide Diskus şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Seretide Diskus 3. Cum să utilizaţi Seretide Diskus 4....
THYROZOL 20mg X 50 COMPR. FILM.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Thyrozol şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Thyrozol 3. Cum să utilizaţi Thyrozol 4. Reacţii adverse...
DAVIA 10 mg x 30 COMPR. FIL 10mg TERAPIA
Ce găsiţi ȋn acest prospect: 1. Ce este Davia şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Davia 3. Cum să utilizaţi Davia 4. Reacţii adverse posibile 5....
RASAGILINA RATIOPHARM 1 mg X 30 COMPR. 1mg TEVA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Rasagilină ratiopharm și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Rasagilină ratiopharm 3. Cum să luați Rasagilină ratiopharm...
FORXIGA 10 mg X 90 COMPR. FILM. 10mg ASTRAZENECA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Forxiga și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Forxiga 3. Cum să luați Forxiga 4. Reacții adverse posibile 5. Cum...