1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FOSAVANCE 70 mg/2800 UI comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 70 mg acid alendronic sub formă de alendronat sodic trihidrat şi
70 micrograme (2800 UI) colecalciferol (vitamină D3).
Excipienţi:
Fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 62 mg şi zahăr 8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi. pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate cu formă asemănătoare unei capsule, de culoare albă sau aproape albă, marcate pe o parte
cu conturul imaginii unui os şi cu '710' pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei în post-menopauză la pacientele cu risc de insuficienţă a vitaminei D.
FOSAVANCE reduce riscul fracturilor vertebrale şi de şold.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este de un comprimat FOSAVANCE o dată pe săptămână.
Datorită naturii procesului patologic al osteoporozei, FOSAVANCE este destinat utilizării pe termen
îndelungat.
Pentru a permite absorbţia adecvată a alendronatului:
FOSAVANCE trebuie administrat doar cu apă (nu cu apă minerală) cu cel puţin 30 minute înaintea
primului consum de alimente, băuturi sau a primei administrări a altor medicamente (inclusiv antiacide, suplimente de calciu şi vitamine) din zi. Este posibil ca alte băuturi (inclusiv apa minerală), alimente sau medicamente să reducă absorbţia alendronatului (vezi pct. 4.5).
Următoarele instrucţiuni trebuie urmate cu exactitate pentru a minimaliza riscul iritaţiei esofagiene şi
al reacţiilor adverse asociate (a se vedea pct. 4.4):
• FOSAVANCE trebuie să fie înghiţit doar cu un pahar plin cu apă (nu mai puţin de 200 ml sau
7 fl.oz.), după trezirea de dimineaţă.
• Pacientele nu trebuie să mestece comprimatul sau să-l lase să se dizolve în gură deoarece poate
determina ulceraţie orofaringiană.
• Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism până după prima masă a zilei care trebuie să fie la
cel puţin 30 minute după ce au luat comprimatul.
• Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism cel puţin 30 minute după ce au luat FOSAVANCE.
• FOSAVANCE nu trebuie administrat la culcare sau înaintea trezirii de dimineaţă.
Pacientele trebuie să primească suplimente de calciu dacă aportul din alimentaţie este inadecvat (vezi
pct. 4.4). Trebuie avută în vedere administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D, în funcţie de necesarul individual, ţinând cont de orice aport de vitamină D din produse care conţin vitamine sau suplimente nutritive. Nu a fost studiată echivalenţa dintre aportul săptămânal a 2800 UI vitamină D3 ca urmare a administrării FOSAVANCE şi administrarea zilnică a 400 UI vitamină D.
Utilizarea la vârstnice:
În studiile clinice nu au fost observate diferenţe determinate de vârstă ale profilelor de eficacitate şi
siguranţă ale alendronatului. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.
Utilizarea în caz de insuficienţă renală:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu o rată a filtrării glomerulare (RFG) mai mare de
35 ml/min. FOSAVANCE nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală în care RFG este mai mică de 35 ml/min, datorită lipsei de experienţă.
Utilizarea la copii şi adolescenţi:
FOSAVANCE nu a fost studiat la copii şi adolescenţi şi, de aceea, nu trebuie administrat acestora.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
• Anomalii ale esofagului sau alţi factori care întârzie golirea esofagiană cum sunt strictura sau
akalazia.
• Imposibilitatea de a sta în ortostatism sau de a sta în şezut timp de cel puţin 30 minute.
• Hipocalcemie.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Alendronat
Alendronatul poate determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Deoarece
există posibilitatea de agravare a bolii existente, administrarea alendronatului trebuie făcută cu
precauţie la pacientele cu probleme active la nivel gastro-intestinal superior, cum ar fi disfagia, boala
esofagiană, gastrita, duodenita, ulcerele sau la cele cu antecedente recente (în cursul anului anterior) ale unei boli gastro-intestinale severe cum ar fi ulcerul peptic, sângerarea gastro-intestinală activă sau intervenţia chirurgicală la nivelul tractului gastro-intestinal superior, alta decât piloroplastia (vezi
pct. 4.3).
Reacţiile esofagiene (uneori severe şi care necesită spitalizare), cum ar fi esofagita, ulcerele esofagiene
sau eroziunile esofagiene, urmate rareori de strictura esofagiană, au fost raportate la pacientele care au primit alendronat. De aceea, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia oricăror semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de alendronat şi să se adreseze medicului în cazul în care prezintă simptome de iritaţie esofagiană precum disfagia, durerea la deglutiţie sau durerea retrosternală sau apariţia de novo sau agravarea pirozisului
(vezi pct. 4.8).
Riscul reacţiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu iau corect
alendronatul şi/sau care continuă să ia alendronat după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Este foarte important să fie furnizate informaţiile complete pentru administrare şi ca acestea să fie înţelese de către pacientă (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie să fie avertizate că nerespectarea acestor instrucţiuni le poate creşte riscul de apariţie a problemelor esofagiene.
În timp ce nu a fost observat un risc crescut în studiile clinice extinse cu alendronat, au existat
raportări rare (după lansarea pe piaţă) de ulcere gastrice şi duodenale, unele dintre acestea fiind severe şi cu complicaţii (vezi pct. 4.8).
Osteonecroza maxilară, în general asociată cu extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv
osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu cancer cărora li s-au administrat regimuri de tratament incluzând bifosfonaţi administraţi primar intravenos. Multora dintre aceşti pacienţi li s-a administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost de asemenea raportată la pacienţii cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală.
O examinare adecvată preventivă a dentiţiei de către stomatolog trebuie avută în vedere anterior
tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc concomitenţi (de exemplu, cancer, chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi, igienă orală deficitară, boală periodontală).
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile dentare invazive.
În cazul pacienţilor care dezvoltă osteonecroza maxilarului în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate exacerba această condiţie. Penru pacienţii care solicită proceduri dentare, nu sunt date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul
osteonecrozei maxilarului.
Raţionamentul clinic al medicului curant trebuie să ghideze planul de acţiune pentru fiecare pacient,
bazat pe evaluarea individuală risc/beneficiu.
Durerea osoasă, articulară şi/sau musculară a fost raportată la pacientele care iau bifosfonaţi. Conform
experienţei de după punerea pe piaţă, aceste simptome au fost rareori severe şi/sau handicapante (vezi
pct. 4.8). Timpul până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni după începerea
tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului. Un subgrup a prezentat recurenţa simptomelor atunci când li s-a administrat acelaşi medicament sau alt bifosfonat.
Pacientele trebuie instruite ca în cazul omiterii unei doze de FOSAVANCE, să ia un comprimat
dimineaţa, după ce şi-au amintit. Nu trebuie să ia două comprimate în aceeaşi zi dar trebuie să revină la administrarea o dată pe săptămână, aşa cum a fost iniţial programată, în ziua aleasă de ele. FOSAVANCE nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală în care RFG este mai mică de 35 ml/min (vezi pct. 4.2).
Trebuie avute în vedere şi celelalte cauze ale osteoporozei în afara deficitului estrogenic şi
îmbătrânirii.
Hipocalcemia trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu FOSAVANCE (vezi pct. 4.3). Alte
tulburări care afectează metabolismul mineral (cum ar fi deficitul vitaminei D şi hipoparatiroidismul)
trebuie să fie, de asemenea, tratate eficient înaintea începerii tratamentului cu FOSAVANCE.
Conţinutul de vitamină D al FOSAVANCE nu este adecvat pentru corectarea deficitului vitaminei D.
La pacientele cu aceste afecţiuni, trebuie monitorizate concentraţia plasmatică a calciului şi
simptomele hipocalcemiei în timpul tratamentului cu FOSAVANCE.
Datorită efectelor pozitive ale alendronatului de creştere a mineralizării osoase, pot să apară scăderi
ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului. De obicei, acestea sunt de mică amploare şi asimptomatice. Totuşi, au existat raportări rare ale hipocalcemiei simptomatice, care, ocazional, a fost severă şi a apărut adeseori la pacientele cu afecţiuni predispozante (de exemplu: hipoparatiroidism, deficit al vitaminei D şi malabsorbţie a calciului) (vezi pct. 4.8)
Colecalciferol
Vitamina D3 poate creşte amploarea hipercalcemiei şi/sau hipercalciuriei atunci când este administrată
pacientelor cu boli asociate cu supraproducţie neregulată de calcitriol (de exemplu: leucemie, limfom,sarcoidoză). La aceste paciente trebuie monitorizate concentraţiile urinare şi plasmatice ale calciului.
Absorbţia vitaminei D3 poate să nu fie adecvată la pacientele cu malabsorbţie.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză şi zahăr. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alendronat
Dacă este luat în acelaşi timp, este posibil ca alimentele şi băuturile (inclusiv apa minerală),
suplimentele de calciu, antiacidele şi unele medicamente cu administrare orală să interfereze cu absorbţia alendronatului. De aceea, înainte de a lua alte medicamente cu administrare orală, pacientele trebuie să aştepte cel puţin 30 minute după ce au luat alendronatul (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Nu sunt de aşteptat alte interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Un număr de paciente au
primit estrogen în cadrul studiilor clinice (intravaginal, transdermic sau oral) în timp ce luau alendronat. Nu au fost identificate reacţii adverse care pot fi atribuite utilizării concomitente a acestora.
Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune, în studiile clinice alendronatul a fost utilizat
concomitent cu o gamă largă de medicamente prescrise frecvent, fără a fi observate indicii ale unor
interacţiuni cu relevanţă clinică.
Colecalciferol
Olestra, uleiurile minerale, orlistatul şi chelatorii acizilor biliari (de exemplu: colestiramină, colestipol)
pot afecta absorbţia vitaminei D. Anticonvulsivantele, cimetidina şi tiazidele pot creşte catabolismul vitaminei D. Trebuie avută în vedere administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D, în funcţie de necesarul individual.
4.6 Sarcina şi alăptarea
FOSAVANCE este indicat pentru utilizare doar de către femei în post-menopauză şi, de aceea, nu
trebuie utilizat în perioada de sarcină sau de către femeile care alăptează.
Nu există date adecvate privind utilizarea FOSAVANCE la femeile gravide. Studiile la animale
efectuate cu alendronat nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezoltării embrionare/fetale sau dezvoltării post-natale. Alendronatul administrat la şobolani în perioada de gestaţie a determinat distocie asociată hipocalcemiei (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au evidenţiat hipercalcemie şi efecte toxice asupra funcţiei de reproducere determinate de către dozele mari de vitamină D (vezi pct. 5.3).
Nu se ştie dacă alendronatul este excretat în laptele matern uman. Colecalciferolul şi unii dintre
metaboliţii săi activi trec în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, nu există informaţii care să arate că FOSAVANCE afectează capacitatea pacientei de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după
punerea pe piaţă a alendronatului.
Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare pentru FOSAVANCE.
[Frecvente (>1/100, <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000), foarte
rare (<1/10000)]
FIT a constat în două studii cu control placebo în care a fost utilizat zilnic alendronat (5 mg pe zi timp
de doi ani şi 10 mg pe zi timp de fie unul sau doi ani suplimentari):
• FIT 1: Un studiu de trei ani care a inclus 2027 paciente care au avut la început cel puţin o
fractură vertebrală (tasare). În acest studiu administrarea zilnică a alendronatului a redus
incidenţa a >1 fractură vertebrală nouă cu 47 % (alendronat 7,90 % faţă de placebo 15,00 %). În
plus, a fost observată o reducere semnificativ statistic a incidenţei fracturilor de şold (1,10 %
faţă de 2,20 %, o reducere cu 51 %).
• FIT 2: Un studiu de patru ani care a inclus 4432 paciente cu masă osoasă diminuată dar fără
fractură vertebrală la început. În acest studiu, în analiza subgrupului de femei cu osteoporoză
(37 % din populaţia generală care corespunde definiţiei de mai sus a osteoporozei) a fost
observată o diferenţă semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (alendronat 1,00 % faţă de placebo 2,20 %, o reducere cu 56 %) şi a incidenţei de >1 fractură vertebrală (2,90 % faţă de 5,80 %, o reducere cu 50 %).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Alendronat
Absorbţie
Comparativ cu doza de referinţă administrată intravenos, biodisponibilitatea orală medie a
alendronatului la femei a fost de 0,64 % pentru dozele cuprinse între 5-70 mg atunci când a fost administrat după post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înainte de micul-dejun standardizat.
Biodisponibilitatea a scăzut în mod similar la o valoare estimată de 0,46 % şi 0,39 % atunci când
alendronatul a fost administrat cu o oră sau o jumătate de oră înainte de micul-dejun standardizat. În
studiile de osteoporoză, alendronatul a fost eficace atunci când a fost administrat cu cel puţin
30 minute înaintea primului consum din zi de alimente sau băuturi.
Alendronatul din cadrul asocierii conţinute în comprimatul FOSAVANCE (70 mg/2800 UI) este
bioechivalent cu cel din comprimatul care conţine doar 70 mg alendronat.
Biodisponibilitatea a fost neglijabilă dacă alendronatul a fost administrat cu sau cu până la două ore
după micul-dejun standardizat. Administrarea concomitentă a alendronatului cu cafea sau suc de
portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60 %.
La voluntarii sănătoşi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi timp de cinci zile) nu a
determinat o modificare semnificativă clinic a biodisponibilităţii orale a alendronatului (o creştere
medie cuprinsă între 20 %-44 %).
Distribuţie
Studiile la şobolani arată că alendronatul se distribuie temporar la nivelul ţesuturilor moi după
administrarea intravenoasă a 1 mg/kg dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie, exceptând cea osoasă, la starea de echilibru, este de cel puţin
28 litri. Concentraţiile plasmatice ale alendronatului după administrarea dozelor orale terapeutice sunt prea mici pentru decelare analitică (< 5 ng/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 78 %.
Biotransformare
Nu există date conform cărora alendronatul este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
După administrarea intravenoasă a unei singure doze de [14C] alendronat, aproximativ 50 % din
radioactivitate a fost excretată în urină în decurs de 72 ore iar în materiile fecale radioactivitatea a fost decelată în cantitate foarte mică sau absentă. După administrarea intravenoasă a unei singure doze de 10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min, iar clearance-ul sistemic nu a depăşit
200 ml/min. Concentraţiile plasmatice au scăzut cu peste 95 % în decurs de şase ore după administrarea intravenoasă. La om, timpul de înjumătăţire terminal este estimat la peste zece ani, ceea
ce ilustrează eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La şobolani, alendronatul nu este excretat prin intermediul sistemelor renale de transport ale acizilor sau bazelor şi, de aceea, nu se aşteaptă să interfere la om cu excreţia prin intermediul acestor sisteme a altor medicamente.
Colecalciferol
Absorbţie
La voluntarii adulţi sănătoşi (bărbaţi şi femei), în urma administrării FOSAVANCE după un post
alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-120 ore) a vitaminei D3 (neajustată în funcţie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 296,40 ng•h/ml. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 5,90 ng/ml, iar valoarea medie a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a fost 12 ore. Biodisponibilitatea dozei de 2800 UI vitamină D3 din FOSAVANCE este similară celei din dozajul de 2800 UI vitamină D3 administrată singură.
Distribuţie
După absorbţie, vitamina D3 intră în sânge ca parte a chilomicronilor. Vitamina D3 este distribuită
rapid în cea mai mare parte la nivel hepatic unde este metabolizată la 25-hidroxivitamină D3,
principala formă de depozit. Cantităţi mai mici sunt distribuite la nivelul ţesutului adipos şi ţesutului
muscular şi depozitate aici sub formă de vitamină D3 de unde sunt eliberate ulterior în circulaţie.
Vitamina D3 circulantă este legată de proteina de legare a vitaminei D.
Biotransformare
Vitamina D3 este metabolizată rapid prin hidroxilare hepatică la 25-hidroxivitamină D3 şi apoi
metabolizată la nivel renal la 1,25-dihidroxivitamină D3, care reprezintă forma activă biologic. Alte hidroxilări au loc ulterior înainte de eliminare. Un mic procent de vitamină D3 suferă glucuronidare înainte de eliminare.
Eliminare
Atunci când vitamina D3 radioactivă a fost administrată la subiecţi sănătoşi, valoarea medie a excreţiei
urinare a radioactivităţii după 48 ore a fost 2,40 %, iar valoarea medie a radioactivităţii din materiile fecale după 4 zile a fost 4,90 %. În ambele cazuri, radioactivitatea excretată a fost aproape exclusiv sub formă de metaboliţi direcţi ai medicamentului iniţial. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire
plasmatică a vitaminei D3 după administrarea orală a unei doze de FOSAVANCE (70 mg/2800 UI)
este de aproximativ 24 ore.
Grupuri speciale de pacienţi
Studiile preclinice arată că alendronatul care nu este depozitat la nivel osos este excretat rapid în urină.
Nu au fost descoperite dovezi ale saturării captării osoase după administrarea cronică la animale a
dozelor intravenoase cumulative de până la 35 mg/kg. Deşi nu sunt disponibile informaţii clinice, este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renală să fie redusă la pacientele cu insuficienţă renală. De aceea, poate fi aşteptată o acumulare oarecum mai mare a alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii non-clinice cu asocierea dintre alendronat şi colecalciferol.
Alendronat
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogenetic. Studiile la şobolani au arătat că tratamentul cu alendronat în perioada de gestaţie a fost asociat cu distocie la femele în timpul naşterii care a fost determinată de către hipocalcemie. În studii, şobolanii cărora li s-au administrat doze mari au prezentat o incidenţă crescută a osificării fetale incomplete. Nu este cunoscută relevanţa la om.
Colecalciferol
În studiile la animale a fost observată toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la doze cu mult mai
mari decât dozele terapeutice utilizate la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină (E460)
Lactoză anhidră
Trigliceride cu lanţ mediu
Gelatină
Croscarmeloză sodică
Zahăr
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu (E572)
Butilhidroxitoluen (E321)
Amidon de porumb modificat
Silicat de sodiu şi de aluminiu (E554)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în blisterul original pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pliant cu blistere sigilate din aluminiu/aluminiu, ambalat în cutie de carton care conţine 2
(1 pliant x 2 comprimate), 4 (1 pliant x 4 comprimate), 6 (3 pliante x 2 comprimate),
12 (3 pliante x 4 comprimate) sau 40 (10 pliante x 4 comprimate) comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN 11 9BU
Marea Britanie