Jakavi 5 mg 56 comprimate
ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.Descriere
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Jakavi 5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ruxolitinib 5 mg (sub formă de fosfat).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 71,45 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate rotunde, de culoare albă până la aproape albă, cu un diametru de aproximativ 7,5 mm, marcate cu „NVR” pe o parte şi cu „L5” pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Jakavi este indicat pentru tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu mielofibroză primară (cunoscută şi sub denumirea de mielofibroză idiopatică cronică), mielofibrozei post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Jakavi trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.
Înainte de iniţierea tratamentului cu Jakavi, trebuie efectuată o hemogramă completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.
Hemograma completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor, trebuie monitorizate la fiecare 2-4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Jakavi, apoi conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.4).
Doze
Doza iniţială
Doza iniţială recomandată de Jakavi este de 15 mg de două ori pe zi, pentru pacienţii cu un număr de trombocite între 100000/mm3 şi 200000/mm3 , şi de 20 mg de două ori pe zi, pentru pacienţii cu un număr de trombocite de peste 200000/mm3 . Există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite între 50000/mm3 şi <100000/mm3 .
Doza iniţială maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 5 mg de două ori pe zi, fiind necesară precauţie la creşterea treptată a dozei la aceşti pacienţi.
Ajustările dozei
Dozele trebuie crescute treptat pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate. Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mm3 sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mm3 .
După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.
Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100000/mm3 , cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.
Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.
Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.
Doza maximă de Jakavi este de 25 mg de două ori pe zi.
Ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 sau fluconazol
Când Jakavi este administrat cu inhibitori puternici ai CYP3A4 sau inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (de exemplu fluconazol), doza de Jakavi trebuie redusă cu aproximativ 50% şi se va administra de două ori pe zi (vezi pct. 4.5).
În timp ce se administrează un inhibitor puternic al CYP3A4 sau inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4, se recomandă o monitorizare mai frecventă (de două ori pe săptămână) a parametrilor hematologici şi a semnelor şi simptomelor ale reacţiilor adverse asociate cu administrarea Jakavi.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. Pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi cu privire la siguranţă şi eficacitate în timpul tratamentului cu Jakavi.
Există date limitate pentru a se determina opţiunile cele mai bune de dozare la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă. Datele disponibile la această populaţie sugerează faptul că doza iniţială la pacienţii cu BRST, care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15 mg sau 20 mg, care va fi administrată după efectuarea hemodializei şi numai în ziua efectuării acesteia. Doza unică de 15 mg este pentru pacienţii cu număr de trombocite între 100000/mm3 şi 200000/mm3 sau doza unică de 20 mg este pentru pacienţii cu număr de trombocite >200000/mm3 .
Dozele următoare trebuie să fie administrate o dată pe zi în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă. Se estimează că administrarea dozei numai în zilele în care se efectuează dializă, cu o frecvenţă a dializei de 3 ori pe săptămână, conduce la un efect redus de inhibare STAT3 la 24-48 ore după administrarea dozei (vezi pct. 5.2). Alte scheme de dozare pot fi mai potrivite din punctul de vedere al eficacităţii. Cu toate acestea, din cauza expunerii la metabolit şi a lipsei datelor privind consecinţele acestor expuneri asupra siguranţei, ajustarea dozei trebuie urmată de monitorizarea atentă a siguranţei şi eficacităţii la fiecare pacient în parte. Nu sunt disponibile date privind dozarea la pacienţii care efectuează dializă peritoneală sau hemofiltrare veno-venoasă continuă (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii. Pacienţii diagnosticaţi cu insuficienţă hepatică în timpul tratamentului cu Jakavi trebuie să efectueze o hemogramă completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor, monitorizate la cel puţin una până la două săptămâni în primele 6 săptămâni după iniţierea terapiei cu Jakavi şi ulterior în acord cu starea clinică odată ce funcţia hepatică şi hemograma s-au stabilizat. Doza de Jakavi poate fi ajustată pentru a reduce riscul apariţiei citopeniei.
Vârstnici (≥65 ani)
Nu se recomandă ajustări suplimentare ale dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Jakavi la copii cu vârsta de până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).
Întreruperea tratamentului
Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv. Cu toate acestea, tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o
îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului.
Se recomandă ca, la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică, tratamentul cu ruxolitinib să fie întrerupt definitiv dacă aceştia menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.
Mod de administrare
Jakavi se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente.
Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci să ia doza următoare aşa cum este prescrisă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcina şi alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
Tratamentul cu Jakavi poate determina reacţii adverse hematologice, inclusiv trombocitopenie, anemie şi neutropenie. Înainte de începerea tratamentului cu Jakavi trebuie să se efectueze o hemogramă completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţi cu număr de trombocite sub 50000/mm3 sau cu număr absolut de neutrofile mai mic 500/mm3 (vezi pct. 4.2).
S-a observat că pacienţii cu număr redus de trombocite (<200000/mm3 ) la începutul terapiei sunt mai predispuşi să dezvolte trombocitopenie pe parcursul tratamentului.
Trombocitopenia este, în general, reversibilă şi, de obicei, este rezolvată prin reducerea dozei sau prin întreruperea temporară a administrării Jakavi (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Cu toate acestea, pot fi necesare transfuzii cu trombocite conform indicaţiilor clinice.
Pacienţii care dezvoltă anemie pot necesita transfuzii sanguine. De asemenea, pot fi avute în vedere ajustări ale dozei la pacienţii care dezvoltă anemie.
Pacienţii cu o valoare a hemoglobinei sub 10,0 g/dl la începutul tratamentului prezintă un risc mai ridicat de dezvoltare a unei valori a hemoglobinei sub 8,0 g/dl în timpul tratamentului comparativ cu pacienţii cu o valoare de bază mai mare a hemoglobinei (79,3% comparativ cu 30,1%). Se recomandă o monitorizare mai frecventă a parametrilor hematologici şi a semnelor şi simptomelor clinice ale reacţiilor adverse aferente Jakavi pentru pacienţii cu o valoare de bază a hemoglobinei sub 10,0 g/dl.
În general, neutropenia (număr absolut de neutrofile < 500) a fost reversibilă şi rezolvată prin întreruperea temporară a administrării Jakavi (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Hemograma completă trebuie monitorizată conform indicaţiilor clinice, iar doza trebuie ajustată conform cerinţelor (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Infecţii
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru a se identifica riscul dezvoltării infecţiilor grave bacteriene, micobacteriene, fungice şi virale. Tratametul cu Jakavi nu trebuie început înaintea rezolvării infecţiilor active grave. Medicii trebuie să observe cu atenţie pacienţii cărora li se administrează Jakavi pentru a depista semne şi simptome de infecţii şi pentru a institui prompt tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).
Herpes zoster
Medicii trebuie să educe pacienţii cu privire la semnele şi simptomele premature ale herpes zoster, informându-i că tratamentul trebuie instituit cât mai curând posibil.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, doza iniţială de Jakavi trebuie să fie redusă. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, care efectuează hemodializă, doza iniţială trebuie să fie în funcţie de numărul de trombocite (vezi pct. 4.2). Dozele următoare (administrare unică) trebuie să fie administrate în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă. Ajustările suplimentare ale dozei trebuie efectuate cu monitorizarea atentă a siguranţei şi eficacităţii (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Jakavi trebuie redusă cu aproximativ 50%.
Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii medicamentului (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Interacţiuni
Dacă Jakavi va fi administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 sau inhibitori duali ai enzimelor CYP3A4 şi CYP2C9 (de exemplu fluconazol), doza de Jakavi trebuie redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi (pentru frecvenţa monitorizării, vezi pct. 4.2 and 4.5).
Nu a fost studiată utilizarea concomitentă a terapiilor citoreductive sau a factorilor de creştere hematopoietică cu Jakavi. Siguranţa şi eficacitatea acestor administrări concomitente nu sunt cunoscute (vezi pct. 4.5).
Efecte în urma întreruperii tratamentului
Ca urmare a întreruperii temporare sau definitive a administrării Jakavi, simptomele mielofibrozei pot reveni într-o perioadă de aproximativ o săptămână. Au existat cazuri de pacienţi care au întrerupt administrarea Jakavi şi care au prezentat mai multe reacţii adverse severe, mai ales în prezenţa afecţiunii intercurente acute. Nu s-a stabilit dacă întreruperea bruscă a administrării Jakavi a contribuit la apariţia acestor reacţii. Dacă nu este necesară întreruperea bruscă, poate fi avută în vedere reducerea treptată a dozei de Jakavi, deşi utilitatea reducerii treptate nu este demonstrată.
Excipienţi
Jakavi conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Ruxolitinib este eliminat prin metabolizare, catalizată de CYP3A4 şi CYP2C9. Astfel, medicamentele care inhibă aceste enzime pot conduce la creştea expunerii la ruxolitinib.
Interacţiuni care conduc la reducerea dozei de ruxolitinib
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (cum sunt următorii şi nu numai boceprevir, claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol)
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a Jakavi (10 mg în doză unică) în asociere cu un inhibitor puternic al CYP3A4, ketoconazol, a condus la valori ale Cmax şi ASC ale ruxolitinib mai mari cu 33%, respectiv 91% comparativ cu administrarea ruxolitinib în monoterapie. Timpul de înjumătăţire a fost prelungit de la 3,7 la 6,0 ore la administrarea concomitentă cu ketoconazol.
Când Jakavi se administrează cu inhibitori puternici ai CYP3A4, doza de Jakavi trebuie redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (de exemplu de două ori pe săptămână) pentru a se depista apariţia citopeniei, iar doza trebuie ajustată în funcţie de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.2).
Inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4
Pe baza datelor din modelul in silico, poate fi avută în vedere modificarea cu 50% a dozei când se administrează medicamente care sunt inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (de exemplu fluconazol).
Inductori enzimatici
Inductori ai CYP3A4 (cum sunt următorii şi nu numai avasimib, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutin, rifampină (rifampicină), sunătoare (Hypericum perforatum))
Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, iar doza trebuie ajustată în funcţie de eficacitate şi siguranţă (vezi pct. 4.2).
La subiecţii sănătoşi cărora li se administrează ruxolitinib (50 mg doză unică), în urma administrării inductorului puternic CYP3A4 rifampicină (600 mg doză zilnică, timp de 10 zile), valoarea ASC a ruxolitinib a fost mai mică cu 70% comparativ cu administrarea Jakavi în monoterapie. Expunerea metaboliţilor activi ai ruxolitinib a rămas neschimbată. Global, activitatea farmacodinamică a ruxolitinib a fost similară, sugerând că inducţia CYP3A4 a condus la un efect minim asupra farmacodinamicii. Cu toate acestea, acest lucru ar putea fi legat de doza mare de ruxolitinib care conduce la efecte farmacodinamice în jurul valorilor Emax. Este posibil ca, de la un pacient la altul, să fie necesară o creştere a dozei ruxolitinib când se începe tratamentul cu un inductor enzimatic puternic.
Alte interaţiuni de avut în vedere care afectează ruxolitinib
Inhibitori slabi sau moderaţi ai CYP3A4 (cum sunt următorii şi nu numai ciprofloxacină, eritromicină, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidină)
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a ruxolitinib (10 mg în doză unică) în asociere cu eritromicină 500 mg de două ori pe zi, timp de patru zile, a condus la valori ale Cmax şi ASC ale ruxolitinib mai mari cu 8%, respectiv 27% comparativ cu administrarea ruxolitinib în monoterapie.
Nu se recomandă ajustarea dozei când ruxolitinib este administrat în asociere cu inhibitori slabi sau moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină). Cu toate acestea, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista apariţia citopeniei la iniţierea tratamentului cu un inhibitor moderat CYP3A4.
Efectele ruxolitinibului asupra altor medicamente
Contraceptive orale
Nu există studii privind interacţiunea cu contraceptivele orale.
Substanţe metabolizate de CYP3A4
Nu poate fi exclus faptul că ruxolitinib inhibă CYP3A4 la nivelul intestinului. O expunere sistemică mărită poate fi obţinută pentru substanţe care sunt metabolizate de CYP3A4 şi, mai ales, de cele care au un metabolism intestinal intens. Se recomandă monitorizarea în siguranţă a substanţelor metabolizate cu CYP3A4, cu administrare orală, când sunt administrate împreună cu ruxolitinib.
Există probabilitatea ca interacţiunea să fie redusă la minimum dacă intervalul dintre administrările concomitente este cât mai lung posibil.
Substanţe transportate de P-glicoproteina sau alţi transportori
Ruxolitinib poate inhiba P-glicoproteina şi proteina rezistenţei cancerului mamar (BCRP) la nivelul intestinului. Aceasta poate conduce la expunerea sistemică crescută a substraturilor acestor transportori, cum sunt dabigatran etixilat, ciclosporină, rosuvastatină şi, posibil, digoxină. Se recomandă monitorizarea terapeutică a medicamentelor (MTM) sau monitorizarea clinică a substanţei afectate.
Există posibilitatea ca inhibarea P-gp şi BCRP la nivelul intestinului să poată fi redusă la minimum dacă intevalul dintre administrările concomitente este cât mai lung posibil.
Factori de creştere hematopoietică
Nu a fost studiată administrarea concomitentă a factorilor de creştere hematopoietică şi Jakavi. Nu se cunoaşte dacă inhibarea kinazei JAK de către Jakavi reduce eficacitatea factorilor de creştere hematopoietică sau dacă aceştia afectează eficacitatea Jakavi (vezi pct. 4.4).
Terapii citoreductive
Utilizarea concomitentă a terapiilor citoreductive şi Jakavi nu a fost studiată. Siguranţa şi eficacitatea acestei administrări concomitente nu sunt cunoscute (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina şi contracepţia la femei
Datele provenite din utilizarea Jakavi la femeile gravide sunt inexistente.
Studiile la animale au evidenţiat faptul că ruxolitinib este embriotoxic şi fetotoxic. Nu s-a observat teratogenicitatea la şobolan sau iepure. Cu toate acestea, marjele de expunere comparate cu cea mai mare doză clinică sunt reduse şi, prin urmare, rezultatele au o relevanţă limitată la om (vezi pct. 5.3).
Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Ca măsură de precauţie, utilizarea Jakavi în timpul sarcinii este contraindicată (vezi pct. 4.3). Femeile la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepţie în timpul tratamentului cu Jakavi. În cazul apariţiei sarcinii în timpul tratamentului cu Jakavi, trebuie efectuată o evaluare a raportului risc - beneficiu în funcţie de individ, cu o consiliere atentă privind posibilele riscuri asupra fătului (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Jakavi nu trebuie utilizat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3), prin urmare, alăptarea trebuie să fie întreruptă când se începe tratamentul. Nu se cunoaşte dacă ruxolitinib şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea ruxolitinib şi a metaboliţilor în lapte (vezi pct. 5.3).
Fertilitatea
Nu există date privind efectul ruxolitinib asupra fertilităţii la om. În studiile la animale, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Jakavi are un efect sedativ neglijabil sau nu are niciun efect sedativ. Cu toate acestea, pacienţii care prezintă ameţeli după administrarea Jakavi nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost trombocitopenia şi anemia.
Reacţiile adverse hematologice (orice grad pe baza Criteriilor terminologiei comune pentru evenimente adverse [CTCAE]) au inclus anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) şi neutropenia (15,6%).
Anemia, trombocitopenia şi neutropenia sunt efecte asociate dozei.
Cele mai frecvente trei reacţii adverse non-hematologice au fost învineţirea (21,3%), ameţelile (15,0%) şi cefaleea (13,9%).
Cele mai frecvente trei anomalii non-hematologice de laborator au fost concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei (26,9%), aspartataminotransferazei (19,3%) şi hipercolesterolemia (16,6%).
Rezumatul sub formă a tabel al reacţiilor adverse provenite din studiile clinice
În cadrul programului de studii clinice, gravitatea reacţiilor adverse a fost evaluată pe baza CTCAE, definindu-se gradul 1 = uşoare, gradul 2 = moderate, gradul 3 = severe şi gradul 4= cu potenţial letal.
Reacţiile adverse provenite din studiile clinice (Tabelul 1) sunt enumerate în conformitate cu baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, cu cele mai frecvente primele. Suplimentar, categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
La întreruperea tratamentului, pacienţii pot prezenta recidiva simptomelor mielofibrozei, cum sunt oboseală, durere osoasă, febră, prurit, sudoraţie nocturnă, splenomegalie simptomatică şi scădere ponderală. În studiile clinice, scorul total al simptomelor pentru simptomele mielofibrozei au revenit treptat la valoarea iniţială într-o perioadă de 7 zile de la întreruperea administrării dozei (vezi pct. 4.4).
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Anemie
În studiile clinice de fază 3, perioada mediană până la apariţia primului eveniment advers de anemie stadializat gradul 2 sau mai mare conform CTCAE a fost de 1,5 luni. Un pacient (0,3%) a întrerupt tratamentul din cauza anemiei.
La pacienţii cărora li s-a administrat Jakavi scăderea medie a concentraţiei plasmatice a hemoglobinei a atins limita inferioară de aproximativ 10 g/litru sub valoarea iniţială, după 8 până la 12 săptămâni de tratament şi apoi treptat a atins o nouă stare de echilibru de aproximativ 5 g/litru sub valoarea iniţială.
Acest model a fost observat la pacienţi indiferent dacă au primit transfuzii în timpul tratamentului.
În cadrul studiului randomizat, placebo-controlat, COMFORT-I, 60,6% dintre pacienţii trataţi cu Jakavi şi 37,7% dintre pacienţii trataţi cu placebo au primit transfuzii sanguine cu masă eritrocitară în timpul tratamentului randomizat. În cadrul studiului COMFORT-II, rata transfuziilor sanguine masă eritrocitară a fost de 53,4% în braţul de tratament cu Jakavi şi 41,1% în braţul de tratament cu administrarea celui mai bun tratament disponibil.
Trombocitopenie
În cadrul studiilor clinice de fază III, la pacienţii care au dezvoltat trombocitopenie de gradul 3 sau 4, timpul median până la apariţia acesteia a fost de aproximativ 8 săptămâni. În general, trombocitopenia a fost reversibilă la reducerea dozei sau întreruperea administrării acesteia. Timpul median de recuperare a numărului de trombocite de peste 50000/mm3 a fost de 14 zile. Au fost administrate transfuzii cu trombocite la 4,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Jakavi şi la 4,0% dintre pacienţii cărora li s-au administrat scheme de control. Întreruperea tratamentului din cauza trombocitopeniei a avut loc la 0,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Jakavi şi 0,9% dintre pacienţii cărora li s-au administrat scheme de control. Pacienţii cu un număr de trombocite între 100000/mm3 şi 200000/mm3 înainte de începerea administrării Jakavi au prezentat o frecvenţă mai ridicată a apariţiei trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu pacienţii cu număr de trombocite > 200000/mm3 (64,2% comparativ cu 38,5%).
Neutropenie
În cadrul studiilor clinice de fază III, la pacienţii care au dezvoltat neutropenie de gradul 3 sau 4, timpul median până la apariţia acesteia a fost de aproximativ 12 săptămâni. Menţinerea sau reducerea dozei din cauza neutropeniei au fost raportate la 1,0% dintre pacienţi, iar 0,3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza neutropeniei.
Sângerare
În cadrul studiilor clinice de fază III, evenimentele referitoare la sângerare (inclusiv intracraniană şi gastro-intestinală, echimoze şi alt fel de sângerare) au fost raportate la 32,6% dintre pacienţii expuşi la Jakavi şi la 23,2% dintre pacienţii expuşi la tratamentele de referinţă (placebo sau cel mai bun tratament disponibil). Frecvenţa evenimentelor de gradul 3-4 a fost similară la pacienţii cărora li s-au administrat Jakavi sau tratamentele de referinţă (4,7% comparativ cu 3,1%). Cei mai mulţi pacienţi cu evenimente adverse de sângerare în timpul tratamentului au raportat echimoze (65,3%). Echimozele au fost cel mai frecvent eveniment raportat la pacienţi cărora li s-a administrat Jakavi comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat tratamentele de referinţă (21,3% comparativ cu 11,6%). Sângerarea intracraniană a fost raportată la 1% dintre pacienţii expuşi la Jakavi şi la 0,9% dintre pacienţii expuşi la tratamentele de referinţă. Sângerarea gastro-intestinală a fost raportată la 5,0% dintre pacienţii expuşi la Jakavi comparativ cu 3,1% dintre pacienţii expuşi la tratamentele de referinţă. Alte evenimente care au constat în sângerare (inclusiv evenimente cum sunt epistaxis, hemoragie post-procedurală şi hematurie) au fost raportate la 13,3% dintre pacienţii trataţi cu Jakavi şi la 10,3% dintre pacienţii trataţi cu tratamentele de referinţă.
Infecţii
În cadrul studiilor clinice pivot, de fază III, a fost raportată infecţia tractului urinar de gradul 3 sau 4 la 1,0% dintre pacienţi, herpes zoster la 4,3% dintre pacienţi şi tuberculoză la 1,0% dintre pacienţi.
Tensiune arterială sistolică crescută
În cadrul studiilor clinice pivot de fază III, s-a înregistrat o creştere a tensiunii arteriale sistolice de 20 mmHg sau mai mult faţă de valoare de bază la 31,5% dintre pacienţii care au efectuat minimum o vizită comparativ cu 19,5% dintre pacienţii cărora li s-au administrat scheme de control. În studiul COMFORT-I, creşterea medie faţă de valoare de bază a TA (tensiunii arteriale) sistolice a fost de 0-2 mmHg la administrarea Jakavi comparativ cu o scădere de 2-5 mmHg în braţul în care s-a administrat placebo. În studiul COMFORT-II, valorile medii au evidenţiat o mică diferenţă între pacienţii trataţi cu ruxolitinib şi pacienţii trataţi cu scheme de control.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte antidotul pentru supradoza cu Jakavi. Au fost administrate doze unice de până la 200 mg cu un nivel acceptabil de tolerabilitate acută. Dozele repetate, mai mari decât doza recomandată, sunt asociate cu mielosupresie crescută, inclusiv leucopenie, anemie şi trombocitopenie.
Trebuie administrat tratamentul adecvat de susţinere a funcţiilor vitale.
Nu se aşteaptă ca hemodializa să crească eliminarea ruxolitinib.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori ai protein kinazelor, codul ATC: L01XE18
Mecanism de acţiune
Ruxolitinib este un inhibitor selectiv al JAK kinazelor (JAK), JAK1 şi JAK2 (valori IC50 de 3,3 nM şi 2,8 nM pentru enzimele JAK1, respectiv JAK2). Acestea mediază semnalizarea unui număr de citokine şi factori de creştere care sunt importanţi în hematopoieză şi funcţia sistemului imun.
Mielofibroza este o neoplazie mieloproliferativă, cunoscută a fi asociată cu dereglarea semnalizării JAK1 şi JAK2. Se consideră că la baza dereglării sunt incluse niveluri ridicate de citokine circulante care activează calea JAK-STAT, mutaţiile tip „gain-of-function”, cum este JAK2V617F, şi anularea mecanismelor de reglare negativă. Pacieţii cu mielofibroză prezintă o semnalizare JAK dereglată indiferent de prezenţa mutaţiei JAK2V617F.
Ruxolitinib inhibă semnalizarea JAK-STAT şi proliferarea celulară în cazul modelelor celulare dependente de citokine ale neoplaziilor hematologice, ca şi proliferarea celulelor Ba/F3 devenite independente de citokine prin expresia proteinei mutante JAK2V617F, cu valori IC50 variind între 80 şi 320 nM.
Efecte farmacodinamice
Ruxolitinib inhibă fosforilarea STAT3 indusă de citokine în sângele integral la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu mielofibroză. Ruxolitinib a condus la inhibarea maximă a fosforilării STAT3 la 2 ore de la administrarea dozei, aceasta revenind aproape la valoarea iniţială într-un interval de timp de până la 8 ore atât la pacieţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu mielofibroză, fără a indica nicio acumulare de metaboliţi primari sau activi.
Creşterile nivelurilor bazale ale markerilor inflamatori asociaţi cu simptome constituţionale, cum sunt TNFα, IL-6 şi CRP la subiecţi cu mielofibroză, au scăzut în urma tratamentului cu ruxolitinib.
Pacienţii cu mielofibroză nu au devenit refractari, în timp, la efectele farmacodinamice ale tratamentului cu ruxolitinib.
În cadrul unui studiu minuţios privind intervalul QT la subiecţii sănătoşi, nu a existat nicio indicaţie a existenţei vreunui efect de prelungire QT/QTc a ruxolitinib administrat în doze unice de până la doza supraterapeutică de 200 mg, evidenţiind faptul că ruxolitinib nu are niciun efect asupra repolarizării cardiace.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Au fost efectuate două studii randomizate, de fază III (COMFORT-I şi COMFORT-II), la pacienţii cu mielofibroză (mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză posttrombocitemie esenţială). În ambele studii, pacienţii au prezentat splenomegalie palpabilă de minimum 5 cm sub rebordul costal şi o categorie de risc intermediar-2 (2 factori de prognostic) sau risc ridicat (3 sau mai mulţi factori de prognostic) în funcţie de Criteriile Convenite de Grupul de Lucru Internaţioal (IWG). Doza iniţială de Jakavi a fost stabilită în funcţie de numărul de trombocite. COMFORT-I a fost un studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, efectuat pe 309 pacienţi care au fost refractari sau care nu au fost candidaţi pentru tratamentul disponibil. Pacienţilor li s-a administrat Jakavi sau placebo. Criteriul principal de eficacitate a fost procentul de subiecţi care au atins o reducere mai mare sau egală cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic, în săptămâna 24, conform măsurătorilor efectuate prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) sau computer tomograf (CT).
Criteriile finale secundare au inclus durata de menţinere a unei reduceri mai mari sau egale cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic, procentul de pacienţi care au prezentat o reducere mai mare sau egală cu 50% din scorul total al simptomelor comparativ cu valoarea iniţială, în săptămâna 24, conform măsurătorilor înscrise în jurnalul v2.0 din Formularul de Evaluare a Simptomelor
Mielofibrozei (MFSAF), modificarea scorului total al simptomelor în săptămâna 24 comparativ cu valoarea iniţială, conform măsurătorilor înscrise în jurnalul v2.0 MFSAF, precum şi supravieţuirea totală.
COMFORT-II a fost un studiu deschis, randomizat, efectuat pe 219 pacienţi. Pacienţii au fost randomizaţi 2:1 pentru a li se administra Jakavi comparativ cu cel mai bun tratament disponibil. Cel mai bun tratament disponibil a fost selectat de investigator în funcţie de fiecare pacient. În cadrul braţului de administrare a celui mai bun tratament disponibil, la 47% dintre pacienţi s-a administrat hidroxiuree, iar 16% dintre pacienţi au primit glucocorticoizi. Criteriul principal final de eficacitate a fost procentul de pacienţi care au atins o reducere mai mare sau egală cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic, în săptămâna 48, conform măsurătorilor efectuate prin RMN sau CT.
Un criteriu secundar final de evaluare în cadrul COMFORT-II a fost procentul de subiecţi care au atins o reducere mai mare sau egală cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic măsurat prin CT sau RMN, în săptămâna 24. Durata menţinerii unei reduceri mai mari sau egale cu 35% din valoarea iniţială la pacienţii responsivi a constituit, de asemenea, un criteriu secundar final de evaluare.
În cadrul COMFORT-I şi COMFORT-II, datele demografice iniţiale privind pacienţii şi caracteristicile bolii au fost comparabile între braţele de tratament.
Dintre cei 80 de pacienţi din cadrul COMFORT-I şi cei 69 de pacienţi din COMFORT-II care au prezentat în orice moment o reducere ≥ 35%, probabilitatea ca un pacient să menţină nivelul de răspuns la Jakavi timp de minimum 24 de săptămâni a fost de 89%, respectiv 87%, în timp ce probabilitatea menţinerii unui răspuns timp de minimum 48 de săptămâni a fost de 52% în cadrul COMFORT-II.
Jakavi ameliorează simptomele asociate mielofibrozei şi îmbunătăţeşte calitatea vieţii la pacienţii cu mielofibroză. În studiul COMFORT-I, simptomele mielofibrozei au fost înregistrate în jurnalul modificat v2.0 MFSAF sub forma unui jurnal electronic pe care subiecţii l-au completat zilnic. Un procent semnificativ mai mare de subiecţi din grupul în cadrul căruia s-a administrat Jakavi a atins o ameliorare ≥ 50% din valoarea de bază în privinţa scorului total al simptomelor în săptămâna 24, comparativ cu grupul în cadrul căruia s-a administrat placebo (45,9%, respectiv 5,3%, p<0,0001, utilizând testul chi-pătrat).
Îmbunătăţirea calităţii generale a vieţii a fost măsurată printr-un instrument validat, EORTC QLQC30, atât în cadrul COMFORT-I, cât şi în cadrul COMFORT-II. În săptămâna 24 din COMFORT-I, modificarea medie a stării generale de sănătate/scorului calităţii vieţii a fost +12,3 şi -3,4 (p<0,0001) pentru Jakavi, respectiv placebo.
În cadrul COMFORT-I, 13 dintre cei 155 de pacieni (8,4%) au decedat în grupul în cadrul căruia s-a administrat Jakavi, iar 24 dintre 154 pacienţi (15,6%) au decedat în grupul în cadrul căruia s-a administrat placebo. În cadrul COMFORT-II, 13 dintre cei 146 pacienţi (8,9%) au decedat în grupul cu administrare de Jakavi, iar 5 dintre cei 73 de pacienţi (6,8%) au decedat în grupul în cadrul căruia sa administrat cel mai bun tratament disponibil.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Jakavi la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul mielofibrozei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ruxolitinib este un compus care aparţine clasei 1 din Sistemul de Clasificare Biofarmaceutică (SCPF), cu caracteristici de permeabilitate ridicată, solubilitate ridicată şi dizolvare rapidă. În studiile clinice, ruxolitinib este absorbit rapid după administrarea pe cale orală, cu concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinsă în aproximativ 1 oră de la administrarea dozei. Pe baza unui studiu al echilibrului masei efectuat la om, absorbţia orală a ruxolitinib, sub formă de ruxolitinib sau de metaboliţi formaţi în timpul primului pasaj, este de 95% sau mai mare. Valoarea medie a Cmax a ruxolitinib şi expunerea totală (ASC) au crescut proporţional cu doza la administrarea unei doze unice între 5 şi 200 mg. Nu a existat nicio modificare relevantă din punct de vedere clinic în farmacocinetica ruxolitinib la administrarea unei mese cu conţinut ridicat de lipide. Cmax medie a scăzut moderat (24%) în timp ce ASC medie a rămas aproximativ nemodificată (creştere 4%) la administrarea dozei împreună cu o masă cu conţinut ridicat de lipide.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 53-65 litri la pacienţii cu mielofibroză. La concentraţiile relevante din punct de vedere clinic ale ruxolitinib, legarea la proteinele plasmatice in vitro este de aproximativ 97%, în cea mai mare parte legându-se de albumină. Un studiu efectuat prin autoradiografia întregului corp la şobolan a evidenţiat faptul că ruxolitinib nu trece de bariera heatoencefalică.
Metabolizare
Ruxolitinib este metabolizat, în principal, de CYP3A4 (>50%), cu o contribuţie suplimentară de la CYP2C9. Compusul primar este entitatea predominantă în plasma umană, reprezentând aproximativ 60% din materialul aferent medicamentului aflat în circulaţie. Doi metaboliţi majori şi activi sunt prezenţi în plasmă, reprezentând 25% şi 11% din ASC a compusului primar. Aceşti metaboliţi deţin între o jumătate şi o cincime din activitatea farmacologică aferentă JAK primar. Suma totală a tuturor metaboliţilor activi contribuie la 18% din farmacodinamica totală a ruxolitinib. La concentraţii relevante din punct de vedere clinic, ruxolitinib nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 hepatică şi nu este un inductor potent al CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 pe baza studiilor efectuate in vitro. In vitro, datele indică faptul că ruxolitinib poate inhiba CYP3A4 intestinal, P-gp şi BCRP.
Eliminare
Ruxolitinib este eliminat, în principal, prin metabolizare. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a ruxolitinib este de aproximativ 3 ore. În urma administrării unei doze unice orale de ruxolitinib marcat cu [14C] la subiecţi adulţi sănătoşi, eliminarea a avut loc, în principal, prin metabolizare, 74% din radioactivitate eliminându-se prin urină, iar 22% prin fecale. Medicamentul părinte nemodificat a reprezentat mai puţin de 1% din radioactivitatea totală eliminată.
Linearitate/Non-linearitate
Proporţionalitatea dozei a fost demonstrată în cadrul studiilor cu doză unică şi multiplă.
Grupe speciale de pacienţi
Efectele vârstei, sexului sau rasei
La subiecţii sănătoşi, nu au fost observate diferenţe semnificative privind farmacocinetica ruxolitinib cu privire la sex şi rasă. Într-o evaluare a farmacocineticii la pacienţii cu mielofibroză, nu a fost evidentă nicio relaţie între clearance-ul oral şi vârsta sau rasa pacientului. Clearance-ul oral anticipat a fost de 17,7 l/h la femei şi 22,1 l/h la bărbaţi, cu o variabilitate între subiecţi de 39%.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea Jakavi la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 „Copii şi adolescenţi”).
Insuficienţă renală
Funcţia renală a fost stabilită utilizând atât Modificarea Dietei în Boala Renală (MDBR) şi creatinina urinară. În urma administrării unei doze unice de ruxolitinib de 25 mg, expunerea la ruxolitinib a fost similară la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală. Cu toate acestea, valorile plasmatice ale ASC ale metaboliţilor ruxolitinib au avut tendinţa de a creşte odată cu creşterea severităţii insuficienţei renale, crescând cel mai pronunţat la subiecţii cu insuficienţă renală severă. Nu se cunoaşte dacă expunerea crescută la metabolit ridică probleme de siguranţă. Se recomandă modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu boală renală terminală (vezi pct. 4.2). Administrarea numai odată cu efectuarea dializei reduce expunerea la metabolit, dar şi efectul farmacodinamic, mai ales în zilele dintre şedinţele de dializă.
Insuficienţă hepatică
În urma administrării unei doze unice de ruxolitinib de 25 mg la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă hepatică, ASC medie a ruxolitinib a crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă, cu 87%, 28%, respectiv 65%, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală.
Nu a existat nicio relaţie clară între ASC şi gradul de insuficienţă hepatică pe baza scorurilor ChildPugh. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică a fost prelungit la pacienţii cu insuficienţă hepatică comparativ cu subiecţii sănătoşi (4,1-5,0 ore comparativ cu 2,8 ore). Se recomandă reducerea dozei cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ruxolitinib a fost evaluat în cadrul studiilor farmacologice de siguranţă, de toxicitatea dozei repetate, genotoxicitate şi toxicitatea funcţiei de reproducere şi în cadrul unui studiu de carcinogenitate.
Organele-ţintă asociate cu acţiunea farmacologică a ruxolitinib în cadrul studiilor privind toxicitatea la doze repetate includ măduva osoasă, sângele periferic şi ţesuturile limfoide. La câine au fost observate infecţii asociate, în general, cu imunosupresia. În cadrul unui studiu de telemetrie la câine, au fost observate reduceri adverse ale tensiunii arteriale împreună cu creşteri ale ritmului cardiac şi o reducere adversă a volumului pe minut a fost observată în cadrul unui studiu privind funcţia respiratorie la şobolan. În cadrul studiilor la câine şi şobolan, marjele (pe baza Cmax nelegată) la nivel non-advers au fost de 15,7, respectiv 10,4 mai mari decât doza maximă recomandată la om de 25 mg de două ori pe zi. Într-o evaluare a efectelor neurofarmacologice ale ruxolitinib nu au fost observate efecte. Ruxolitinib a redus greutatea fetală şi a crescut pierderea post-implantare în cadrul studiilor la animale. Nu au existat dovezi ale unui efect teratogen la şobolan şi iepure. Cu toate acestea, marjele de expunere comparativ cu cea mai ridicată doză clinică au fost reduse, prin urmare, rezultatele au o relevanţă limitată pentru om. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu privind dezvoltarea prenatală şi postnatală, au fost observate o perioadă gestaţională uşor prelungită, un număr redus al situsurilor de implantare şi un număr redus al puilor născuţi. La pui, au fost observate o greutate corporală iniţială medie scăzută şi perioade scurte creştere ponderală medie scăzută. La şobolan, în timpul alăptării, ruxolitinib şi/sau metaboliţii săi au fost eliminaţi în lapte cu o concentraţie de 13 ori mai mare decât concentraţia plasmatică maternă. Ruxolitinib nu a fost mutagen sau clastogen. Ruxolitinib nu a fost carcinogen în modelul transgenic Tg.rasH2 la şoarece.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere: 1 lună
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din PEÎD, cu garnitură etanşă şi sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 60 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a
Medicamentului http://www.ema.europa.eu
Caracteristici
Concentratie | 5 mg |
Review-uri
Pareri Jakavi 5 mg 56 comprimate
Fii primul care sparge gheata!
Spune-ne parerea ta despre acest produs si porneste discutia.
Detii sau ai utilizat produsul?
Clientii pfarma.ro nu au adaugat inca opinii pentru acest produs. Fii primul care adauga o parere, folosind formularul de mai jos.