TASIGNA X 28 CAPS. 150mg NOVARTIS EUROPHARM L
ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.Pret cu TVA inclus
Descriere
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tasigna 150 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă conţine nilotinib 150 mg (sub formă de clorhidrat monohidrat).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut
O capsulă conţine lactoză 117,08 mg (sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Pulbere de culoare albă până la gălbuie, în capsule gelatinoase, opace, de culoare roşie, mărimea 1, cu o inscripţie axială de culoare neagră „NVR/BCR”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tasigna este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia, recent diagnosticată, în fază cronică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Terapia trebuie începută de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu LGC.
Doze
Doza recomandată de Tasigna este de 300 mg de două ori pe zi. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient.
Pentru o doză de 400 mg o dată pe zi (vezi ajustările dozei de mai jos), sunt disponibile capsule de 200 mg.
Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă.
Pacienți cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au fost tratați cu Tasigna ca tratament de primă intenție și care au obținut răspuns molecular profund, susținut (MR4,5)
Poate fi avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții eligibili, cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au fost tratați cu Tasigna 300 mg de două ori pe zi, timp de minimum 3 ani, dacă răspunsul molecular profund este susținut timp de minimum un an, imediat înainte de întreruperea tratamentului. Întreruperea tratamentului cu Tasigna trebuie inițiată de un medic cu experiență în tratarea pacienților cu LGC (vezi pct. 4.4 și 5.1).
La pacienții eligibili, care întrerup administrarea Tasigna, nivelurile transcriptazei BCR-ABL și hemoleucograma completă diferențială trebuie monitorizate lunar, timp de un an, apoi, la interval de 6 săptămâni în al doilea an și, ulterior, la interval de 12 săptămâni. Monitorizarea nivelurilor transcriptazei BCR-ABL trebuie efectuată împreună cu un test de diagnosticare cantitativ, validat pentru a măsura nivelurile de răspuns molecular pe Scala Internațională (SI), cu o sensibilitate de minimum MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% SI).
La pacienții care pierd MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% SI), dar nu și RMM (RMM=BCRABL/ABL ≤0,1% SI) pe durata etapei în care nu se administrează tratament, nivelurile transcriptazei BCR-ABL trebuie monitorizate la interval de 2 săptămâni, până când acestea revin într-un interval între MR4 și MR4,5. Pacienții la care se mențin nivelurile BCR-ABL între RMM și MR4 la minimum 4 măsurători consecutive pot reveni la schema inițială de monitorizare.
La pacienții la care se pierde RMM trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de la momentul la care se cunoaște că a avut loc pierderea remisiunii. Tratamentul cu Tasigna trebuie reinițiat cu o doză de 300 mg, administrată de două ori pe zi sau cu o doză mai mică, de 400 mg, administrată o dată pe zi, dacă pacientul a utilizat o doză redusă înainte de întreruperea tratamentului.
Pacienților cărora li se reinițiază administrarea Tasigna trebuie să li se monitorizeze lunar nivelurile transcriptazei BCR-ABL până se restabilește RMM și, ulterior, la interval de 12 săptămâni (vezi pct. 4.4).
Ajustări sau modificări ale dozei
Poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Tasigna şi/sau reducerea dozei ca urmare a apariţiei manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de leucemia deja existentă (vezi Tabelul 1).
1. Tratamentul cu Tasigna trebuie întrerupt şi trebuie monitorizată hemoleucograma.
2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN >1,0 x 109 /l şi /sau numărul de trombocite >50 x 109 /l.
3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi.
*NAN = numărul absolut de neutrofile
Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic, trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creşterea din nou a dozei la 300 mg de două ori pe zi.
Creşteri ale valorilor lipazemiei: În cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. Valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic (vezi pct. 4.4).
Creşteri ale valorilor bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice: În cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei şi transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. Valorile bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Aproximativ 12% din subiecţii înrolaţi în studiul clinic au fost persoane cu vârstă de peste 65 ani. Nu s-au observat diferenţe majore în ceea ce priveşte profilul de eficacitate şi siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥65 ani comparativ cu cel observat la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-65 ani.
Insuficienţă renală
Nu s-au efectuat studii clinice la pacienţii cu insuficienţă renală.
Deoarece nilotinibul şi metaboliţii săi nu sunt excretaţi pe cale renală, nu se anticipează o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Insuficienţa hepatică are un efect minor asupra farmacocineticii nilotinib. Ajustarea dozei nu este considerată necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
S-au exclus din studiile clinice pacienţii cu boală cardiacă necontrolată terapeutic sau semnificativă (de exemplu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină pectorală instabilă sau bradicardie semnificativă clinic). Este necesară precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate creşteri ale nivelului colesterolului total în timpul tratamentului cu Tasigna (vezi pct. 4.4). Profilul lipidic trebuie stabilit înainte de iniţierea tratamentului cu Tasigna, evaluat în lunile 3 şi 6 după iniţierea tratamentului şi cel puţin anual în timpul tratamentului de lungă durată.
Au fost raportate creşteri ale nivelului glicemiei în timpul tratamentului cu Tasigna (vezi pct. 4.4).
Profilul glicemic trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu Tasigna şi monitorizat în timpul tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tasigna la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.1). Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Tasigna trebuie luat de două ori pe zi, la un interval de aproximativ 12 ore şi nu trebuie administrat împreună cu alimente. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă. Nu trebuie să se consume alimente timp de 2 ore înainte de administrarea dozei şi cel puţin o oră după aceea.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi capsulele, conţinutul fiecărei capsule poate fi dizolvat într-o linguriţă de suc gros de mere (piure de mere) şi trebuie luat imediat. Nu trebuie utilizat mai mult de o linguriţă de suc gros de mere şi nu trebuie utilizat alt aliment decât sucul de mere (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
Tratamentul cu Tasigna se asociază cu trombocitopenie, neutropenie şi anemie (gradul 3-4 conform Criteriilor Uzuale de Toxicitate ale National Cancer Institute). Trebuie efectuată hemoleucograma la intervale de două săptămâni în primele 2 luni şi apoi lunar sau aşa cum o necesită starea clinică. În general, mielosupresia a fost reversibilă şi, de obicei, controlabilă în urma întreruperii temporare a administrării Tasigna sau a reducerii dozei (vezi pct. 4.2).
Prelungirea intervalului QT
Conform măsurătorilor intervalului QT pe ECG de suprafaţă, s-a dovedit că Tasigna determină prelungirea repolarizării cardiace ventriculare într-un manieră dependentă de concentraţie.
În studiul de Fază III efectuat la pacienţi cu LGC recent diagnosticată, în fază cronică, cărora li se administrează 300 mg nilotinib de două ori pe zi, modificarea faţă de valoarea iniţială a valorii medii la starea de echilibru a intervalului QTcF ponderată în funcţie de timp a fost de 6 msec. Niciun pacient nu a prezentat un interval QTcF >480 msec. Nu s-a observat apariţia episoadelor de torsadă a vârfurilor.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, la care expunerile sistemice la medicament au fost comparabile cu cele observate la pacienţi, modificarea faţă de valoarea iniţială a valorii medii a intervalului QTcF ponderat în funcţie de timp, calculată prin excluderea rezultatelor obţinute în cazul administrării placebo, a fost de 7 msec (IÎ ± 4 msec). La niciun subiect nu s-au observat valori ale QTcF >450 msec. Pe lângă aceasta, în timpul desfăşurării studiului, nu s-au observat cazuri de aritmii semnificative clinic. Nu s-au observat, în special, episoade de torsadă a vârfurilor (tranzitorie sau susţinută).
Atunci când nilotinibul este utilizat în mod greşit în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi/sau cu medicamente despre care se ştie că au potenţial de prelungire a intervalului QT şi/sau cu alimente poate să apară prelungirea semnificativă a intervalului QT (vezi pct. 4.5). Prezenţa hipokaliemiei sau hipomagneziemiei poate creşte şi mai mult acest efect. Prelungirea intervalului QT poate expune pacienţii la riscul evoluţiei letale.
Tasigna trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă sau care au risc semnificativ de apariţie a prelungirii intervalului QT, cum sunt cei:
- cu prelungire congenitală importantă a intervalului QT
- cu boală cardiacă necontrolată terapeutic sau semnificativă, în această categorie fiind incluşi cei bradicardie semnificativă clinic.
- care utilizează medicamente antiaritmice sau alte substanţe care determină prelungirea intervalului QT.
Se recomandă monitorizarea atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc şi efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu Tasigna precum şi după cum este indicat clinic. Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea Tasigna şi trebuie monitorizate periodic pe parcursul terapiei.
Moarte subită
Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente (0,1 până la 1%) de moarte subită la pacienţii cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul cu imatinib, în fază cronică sau accelerată, la care se administrează Tasigna şi care au antecedente de boală cardiacă sau factori semnificativi de risc cardiac. Comorbidităţile, pe lângă afecţiunea malignă, au fost, de asemenea, deseori prezente precum şi administrarea concomitentă de medicamente. Este posibil ca anomaliile ventriculare de repolarizare să fie factori care contribuie la aceasta. Nu au fost raportate cazuri de moarte subită în cadrul studiului de fază III la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC în fază cronică.
Retenţie lichidiană şi edem
Într-un studiu de fază III la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, s-au observat mai puţin frecvent (0,1 la 1%) forme severe de retenţie lichidiană, cum sunt efuziune pleurală, edem pulmonar şi efuziune pericardică. În raportările de după punerea pe piaţă au fost observate evenimente similare. Luarea în greutate, rapidă şi neaşteptată, trebuie investigată cu atenţie. Dacă, în timpul tratamentului cu nilotinib, apar semne de retenţie lichidiană severă, trebuie evaluată etiologia acesteia, iar pacienţii trebuie trataţi corespunzător (vezi pct. 4.2 pentru instrucţiuni privind tratarea toxicităţilor non-hematologice).
Evenimente cardiovasculare
Evenimente cardiovasculare au fost raportate într-un studiu randomizat, de fază III, la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, şi observate în raportări de după punerea pe piaţă. În acest studiu clinic, cu o durată mediană a tratamentului de 60,5 luni, evenimentele cardiovasculare de grad 3-4 au inclus boală arterială periferică ocluzivă (1,4% şi 1,1% la 300 mg, respectiv 400 mg nilotinib de două ori pe zi), boală cardiacă ischemică (2,2% şi 6,1% la 300 mg, respectiv 400 mg nilotinib de două ori pe zi) şi evenimente cerebrovasculare ischemice (1,1% şi 2,2% la 300 mg, respectiv 400 mg nilotinib de două ori pe zi). Pacienţilor trebuie să li se recomande să solicite asistenţă medicală dacă prezintă semne sau simptome acute de evenimente cardiovasculare. Status-ul cardiovascular al pacienţilor trebuie evaluat, iar factorii de risc cardiovascular monitorizaţi şi trataţi în mod activ în timpul tratamentului cu Tasigna în conformitate cu recomandările standard. Trebuie prescris tratament corespunzător pentru abordarea factorilor de risc cardiovascular (vezi pct 4.2 pentru instrucţiuni privind tratarea toxicităţilor nonhematologice).
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.
Înainte de inițierea tratamentului cu Tasigna, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului.
Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Tasigna trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea specială a pacienților cu LGC Ph+, în fază cronică, care au obținut un răspuns molecular profund, susținut
Eligibilitate pentru întreruperea tratamentului
Pacienții eligibili pentru care există confirmarea că exprimă transcriptaza BCR-ABL specifică, e13a2/b2a2 sau e14a2/b3a2, pot fi luați în considerare pentru întreruperea tratamentului. Pacienții trebuie să aibă transcriptaza BCR-ABL specifică pentru a permite cuantificarea BCR-ABL, evaluarea profunzimii răspunsului molecular și stabilirea unei posibile pierderi a remisiunii moleculare după întreruperea tratamentului cu Tasigna.
Monitorizarea pacienților care au întrerupt tratamentul
Monitorizarea frecventă a nivelurilor transcriptazei BCR-ABL la pacienții eligibili pentru întreruperea tratamentului trebuie efectuată cu ajutorul unui test de diagnosticare cantitativ, validat pentru a măsura nivelurile răspunsului molecular, cu o sensibilitate de minimum MR4,5 (MR4,5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% SI). Nivelurile transcriptazei BCR-ABL trebuie evaluate înaintea și în timpul întreruperii tratamentului (vezi pct. 4.2 și 5.1).
Pierderea răspunsului molecular major (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% SI) sau pierderea confirmată a MR4 (două măsurători consecutive, la interval de minimum 4 săptămâni, care indică pierderea MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% SI)) va determina reinițierea tratamentului în decurs de 4 săptămâni de la momentul la care se cunoaște că a avut loc pierderea remisiunii. Remisiunea moleculară poate apărea în timpul fazei în care nu se administrează tratament și nu sunt disponibile încă date privind rezultatele pe termen lung. Prin urmare, este esențial să se efectueze monitorizarea frecventă a nivelurilor transcriptazei BCR-ABL și a hemoleucogramei complete diferențiale pentru detectarea pierderii posibile a remisiunii (vezi pct. 4.2). La pacienții care nu obțin RMM la trei luni de la reinițierea tratamentului, trebuie efectuat testul mutației domeniului kinazei BCR-ABL.
Analize de laborator şi monitorizare
Lipide sanguine
În cadrul unui studiu de fază III efectuat la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, 1,1% dintre pacienţii trataţi cu 400 mg de nilotinib administrat de două ori pe zi au prezentat o creştere a nivelului colesterolului total la gradul 3-4; cu toate acestea, nu au fost observate creşteri la gradul 3-4 în cadrul grupului în care s-au administrat 300 mg de nilotinib de două ori pe zi (vezi pct. 4.8). Se recomandă stabilirea profilurilor lipidice înainte de începerea tratamentului cu Tasigna, evaluat în lunile 3 şi 6 după iniţierea tratamentului şi cel puţin anual în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.2).
Dacă este necesară administrarea unui inhibitor al reductazei HMG-CoA (o substanţă care reduce cantitatea de lipide), vă rugăm vedeţi pct. 4.5 înainte de iniţierea tratamentului deoarece anumiţi inhibitori ai reductazei HMG-CoA sunt, de asemenea, metabolizaţi prin intermediul CYP3A4.
Glicemie
În cadrul unui studiu de fază III efectuat la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, 6,9% şi 7,2% dintre pacienţii trataţi cu nilotinib 400 mg şi nilotinib 300 mg de două ori pe zi au prezentat o creştere de gradul 3-4 a glicemei. Se recomandă evaluarea valorilor glicemiei înainte de începerea tratamentului cu Tasigna şi monitorizarea în timpul tratamentului conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.2). Dacă rezultatele testelor confirmă beneficiile tratamentului, medicii trebuie să urmeze strandardele locale de practică şi recomandările privind tratamentul.
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu trebuie să se administreze Tasigna în asociere cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 (categorie în care sunt incluse ketoconazolul, itraconazolul, voriconazolul, claritromicina, telitromicina, ritonavirul precum şi alte medicamente). În cazul în care este necesar tratamentul cu oricare dintre aceste medicamente, se recomandă întreruperea terapiei cu Tasigna, dacă acest lucru este posibil (vezi pct. 4.5). Dacă nu este posibilă întreruperea temporară a tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului pentru observarea promptă a apariţiei prelungirii intervalului QT (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2).
Utilizarea concomitentă a Tasigna cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul sau preparate pe bază de sunătoare) poate determina reducerea expunerii sistemice la nilotinib într-o măsură relevantă clinic. De aceea, la pacienţii care utilizează Tasigna, trebuie aleasă utilizarea concomitentă a altor medicamente cu potenţial mai scăzut de inducere a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Efectul alimentelor
Alimentele determină creşterea biodisponibilităţii nilotinibului. Tasigna nu trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 şi 4.5) şi trebuie administrat la 2 ore după masă. Nu trebuie să se consume alimente timp de cel puţin o oră după administrarea dozei. Nu trebuie să se consume suc de grepfrut sau alte alimente despre care se ştie că inhibă CYP3A4. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi capsulele, conţinutul fiecărei capsule poate fi dizolvat într-o linguriţă de suc gros de mere (piure de mere) şi trebuie luat imediat. Nu trebuie utilizat mai mult de o linguriţă de suc gros de mere şi nu trebuie utilizat alt aliment decât sucul de mere (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Insuficienţa hepatică are un efect minor asupra farmacocineticii nilotinib. Administrarea de nilotinib în doză unică de 200 mg a condus la creşteri ale ASC de 35%, 35% şi 19% la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă, comparativ cu un grup de control format din subiecţi cu funcţie hepatică normală. Valoarea estimată a Cmax la starea de echilibru a nilotinib a înregistrat o creştere de 29%, 18% şi, respectiv, 22%. S-au exclus din studiile clinice pacienţii cu valori ale alanin transaminazei (ALT) şi/sau ale aspartat transaminazei (AST) >2,5 ori (sau >5 ori, dacă această creştere este determinată de boală) decât limita superioară a valorilor normale şi/sau cu bilirubinemie totală >1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Metabolizarea nilotinibului este, în principal, hepatică. De aceea, pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta o expunere crescută la nilotinib şi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 4.2).
Lipazemie
S-au observat creşteri ale lipazemiei. Se recomandă efectuarea cu precauţie a tratamentului la pacienţii cu antecedente patologice de pancreatită. În cazul în care creşterile valorii lipazei serice sunt însoţite de simptome abdominale, administrarea Tasigna trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere măsuri diagnostice adecvate pentru a exclude apariţia pancreatitei.
Gastrectomie totală
Biodisponibilitatea nilotinibului poate fi redusă la pacienţii cu gastrectomie totală (vezi pct. 5.2).
Trebuie avută în vedere monitorizarea mai frecventă a acestor pacienţi.
Sindromul de liză tumorală
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor ridicate de acid uric anterior iniţierii tratamentului cu Tasigna (vezi pct. 4.8).
Lactoză
Capsulele Tasigna conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Tasigna poate fi administrat în asociere cu factori de creştere hematopoietici, cum este eritropoietina sau factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF), dacă acest lucru este indicat clinic. Tasigna poate fi administrat în asociere cu hidroxiuree sau anagrelidă, dacă acest lucru este indicat clinic.
Nilotinibul este metabolizat în principal la nivel hepatic şi este, de asemenea, substrat al pompei de reflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp). Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a nilotinibului absorbit sistemic poate fi influenţată de substanţe care afectează CYP3A4 şi/sau P-gp.
Substanţe care pot să determine creşterea concentraţiei plasmatice ale nilotinibului
Administrarea concomitentă de nilotinib şi imatinib (substrat şi moderator de P-gp şi CYP3A4) a avut un efect uşor inhibitor asupra CYP3A4 şi/sau P-gp. ASC a imatinibului a crescut cu 18 până la 39%, iar ASC a nilotinibului a crescut cu 18 până la 40%. Aceste modificări sunt probabil minore din punctde vedere clinic.
La subiecţii sănătoşi expunerea la nilotinib a crescut de 3 ori în cazul administrării în asociere cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4. Nu trebuie efectuat tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, categorie în care sunt incluse ketoconazolul, itraconazolul, voriconazolul, ritonavirul, claritromicina şi telitromicina (vezi pct. 4.4). De asemenea, poate fi de aşteptat creşterea expunerii la nilotinib în cazul utilizării acestuia concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Trebuie avută în vedere utilizarea concomitentă a altor medicamente care nu inhibă sau inhibă în mică măsură CYP3A4.
Substanţe care pot determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale nilotinibului
Rifampicina, un puternic inductor al CYP3A4, scade Cmax a nilotinibului cu 64% şi reduce ASC a nilotinibului cu 80%. Rifampicina şi nilotnibul nu trebuie utilizate concomitent.
Administrarea concomitentă a altor medicamente care induc CYP3A4 (de exemplu fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi preparatele pe bază de sunătoare) poate, de asemenea, determina reducerea expunerii sistemice la nilotinib într-o măsură relevantă clinic. La pacienţii care prezintă indicaţie terapeutică pentru utilizarea inductorilor CYP3A4, trebuie alese alte medicamente cu un potenţial mai scăzut de inducere enzimatică.
Solubilitatea nilotinibului este dependentă de pH, solubilitatea fiind cu atât mai mică, cu cât valoarea pH-ului este mai mare. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat ezomeprazol în doze de 40 mg o dată pe zi, timp de 5 zile, valoarea pH-ului gastric a crescut considerabil, dar absorbţia nilotinibului a înregistrat o scădere moderată (27% reducere a Cmax şi 34% reducere a ASC0-∞). Dacă este necesar,
Nilotinib poate fi utilizat concomitent cu ezomeprazol sau alţi inhibitori de pompă de protoni. În cadrul unui studiu la subiecţii sănătoşi, nu s-a observat nicio modificare semnificativă a farmacocineticii nilotinibului când s-a administrat o doză unică de Tasigna de 400 mg la 10 ore după administrarea famotidinei şi cu 2 ore înainte de aceasta. Prin urmare, când este necesară administrarea concomitentă a blocantului H2, acesta se poate administra cu aproximativ 10 ore înainte de doza de
Tasigna şi cu aproximativ 2 după aceasta.
În cadrul studiului menţionat mai sus, nici administrarea unui antiacid (hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu/simeticonă) cu 2 ore înainte sau după doza unică de Tasigna de 400 mg nu a modificat farmacocinetica nilotinibului. Prin urmare, dacă este necesar, se poate administra un antiacid cu aproximativ 2 ore înainte de administrarea dozei de Tasigna sau cu aproximativ 2 ore după aceasta.
Substanţe ale căror concentraţii plasmatice pot fi modificate de către nilotinib
In vitro, nilotinibul este un inhibitor relativ puternic al CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi al UGT1A1 cu valoarea Ki mai mică pentru CYP2C9 (Ki=0,13 microM).
Un studiu cu doză unică privind interacţiunile între medicamente, efectuat la voluntari sănătoşi, cu administrarea a 25 mg warfarină, un substrat sensibil la CYP2C9 şi 800 mg nilotinib, nu a condus la modificări ale parametrilor farmacocinetici ai warfarinei sau ale farmacodinamicii warfarinei măsurate ca timp de protrombină (TP) şi raport normalizat internaţional (INR). Nu există date la starea de echilibru. Acest studiu sugerează faptul că o interacţiune clinic semnificativă între medicamentele, nilotinib şi warfarină, este mai puţin probabilă la o doză de până la 25 mg de warfarină. Din cauza lipsei datelor la starea de echilibru, se recomandă controlul parametrilor farmacodinamicii warfarinei (INR sau TP) după iniţierea terapiei cu nilotinib (cel puţin în primele 2 săptămâni).
La pacienţii cu LGC, nilotinibul administrat la o doză de 400 mg de două ori pe zi timp de 12 zile a crescut de 2,6 şi respectiv 2,0 ori expunerea sistemică (ASC şi Cmax) a midazolamului (un substrat al CYP3A4) administrat pe cale orală. Nilotinibul este un inhibitor moderat al CYP3A4. Prin urmare, expunerea sistemică a altor medicamente metabolizate, în principal, de CYP3A4 (de exemplu, anumiţi inhibitori ai reductazei HMG-CoA) poate creşte când acestea sunt administrate concomitent cu nilotinib. Pot fi necesare monitorizarea şi ajustarea dozei medicamentelor care sunt substraturi CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust (inclusiv şi nu numai alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, sirolimus şi tacrolimus) când sunt administrate concomitentcu nilotinib.
Medicamente antiaritmice şi alte substanţe care pot determina prelungirea intervalului QT Nilotinibul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă sau pot prezenta prelungirea intervalului QT, în această categorie fiind incluşi acei pacienţi care utilizează medicamente antiaritmice, cum ar fi amiodarona, disopiramida, procainamida, chinidina şi sotalolul, sau alte medicamente care pot determina prelungirea intervalului QT, cum ar fi clorochina, halofantrina, claritromicina, haloperidolul, metadona şi moxifloxacina (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni cu alimente
Absorbţia şi biodisponibilitatea Tasigna este crescută dacă administrarea acestui medicament se face împreună cu alimente, rezultatul acestei interacţiuni fiind obţinerea unor concentraţii plasmatice mai mari (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Nu trebuie să se consume suc de grepfrut sau alte alimente despre care se ştie că inhibă CYP3A4.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul tratamentului cu Tasigna şi timp de până la două săptămâni după finalizarea tratamentului.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea nilotinibului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tasigna nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă situaţia clinică a femeii nu necesită tratament cu nilotinib. Dacă se utilizează medicamentul în timpul sarcinii, pacienta trebuie să fie informată despre riscul potenţial la care este expus fătul.
Dacă o femeie tratată cu nilotinib ia în considerare să rămână gravidă, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, în funcție de criteriile de eligibilitate pentru întreruperea tratamentului, conform informațiilor de la pct. 4.2 și 4.4. Există date limitate privind sarcinile la pacientele la care încearcă obținerea remisiunii fără administrarea tratamentului (TFR). Dacă sarcina este planificată în timpul fazei în care nu se administrează tratament, pacienta trebuie informată cu privire la necesitatea posibilă de a reiniția tratamentul cu Tasigna în timpul sarcinii (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă nilotinibul se excretă în laptele uman. Datele toxicologice disponibile la animale au evidenţiat excreţia nilotinibului în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nounăscuţi/sugari.Tasigna nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au arătat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, stare de oboseală, tulburări vizuale sau alte reacţii adverse care au potenţial de a afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje în condiţii de siguranţă nu trebuie să efectueze aceste activităţi atâta timp cât reacţiile adverse persistă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Datele prezentate mai jos reflectă expunerea la Tasigna a 279 de pacienţi în cadrul unui studiu randomizat de fază III la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC Ph+ în fază cronică, trataţi cu 300 mg de nilotinib, de două ori pe zi. Valoarea mediană a duratei de expunere a fost de 60,5 luni (interval 0,1-70,8 luni). De asemenea, sunt furnizate informații de siguranță provenite dintr-un studiu privind întreruperea tratamentului cu Tasigna la pacienții cu LGC care au fost tratați cu Tasigna ca tratament de primă intenție.
Cele mai frecvente (≥10%) reacţii adverse non-hematologice au fost erupţie cutanată tranzitorie, prurit, cefalee, greaţă, fatigabilitate, alopecie, mialgie şi durere în partea superioară a abdomenului.
Majoritatea acestor reacţii adverse au fost uşoare până la moderate în ce priveşte gravitatea. Mai puţin frecvent (<10% şi ≥5%) au fost observate constipaţie, xerodermie, astenie, spasme musculare, diaree, artralgie,durere abdominală, vărsături şi edem periferic şi au avut o gravitate uşoară până la moderată, au putut fi rezolvate şi, în general, nu au necesitat reducerea dozei.
Reacţiile toxice hematologice determinate de tratament includ mielosupresie: trombocitopenie (18%), neutropenie (15%) şi anemie (8%). Reacţiile adverse biochimice la medicament includ valori crescute ale alanin aminotransferazei (24%), hiperbilirubinemiei (16%), aspartat aminotransferazei (12%), lipazei (11%), bilirubinei (10%), hiperglicemiei (4%), hipercolesterolemiei (3%) şi hipertrigliceridemiei (<1%). Exudatele pleurale şi pericardice, indiferent de cauzalitate, au apărut la 2%, respectiv <1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Tasigna 300 mg de două ori pe zi.
Hemoragia gastro-intestinală, indiferent de cauzalitate, s-a raportat la 3% dintre aceşti pacienţi.
Modificarea faţă de valoarea iniţială a valorii medii la starea de echilibru a intervalului QTcF ponderată în funcţie de timp a fost de 6 msec. Niciun pacient nu a avut un interval QTcF absolut>500 msec pe durata administrării medicamentului studiat. Creşterea intervalului QTcF de la valoarea iniţială care depăşeşte 60 msec a fost observată la <1% dintre pacienţi pe durata administrării medicamentului studiat. Nu au fost observate cazuri de moarte subită sau episoade de torsada vârfurilor (tranzitorii sau susţinute). Nu s-a observat reducerea de la valoarea de bază a fracţiei medii de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) în niciun moment din timpul tratamentului. Niciun pacient nu a avut FEVS <45% în timpul tratamentului, nicio reducere absolută a FEVS de peste 15%.
Întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse la medicament a fost observată la 10% dintre pacienţi.
Listă tabelară a reacțiilor adverse
Aceste reacții adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţa lor de apariţie, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice cu Tasigna
Reacţiile adverse non-hematologice (cu excepţia valorilor anormale ale testelor de laborator), raportate la cel puţin 5% dintre pacienţii trataţi cu 300 mg nilotinib de două ori pe zi în cadrul unui studiu randomizat de fază III sunt prezentate în Tabelul 2.
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee
Tulburări gastro-intestinale Greaţă Durere în partea superioară a abdomenului Constipaţie Diaree Durere abdominală Vărsături Durere abdominală Dispepsie 5 0
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Prurit Alopecie Xerodermie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie Spasme musculare Artralgie Durere la nivelul extremităţilor
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
*Procentele sunt rotunjite pentru a fi prezentate în acest tabel. Cu toate acestea, procentele cu o acurateţe de o zecimală sunt utilizate pentru a identifica termenii cu o frecvenţă de cel puţin 5% şi pentru a clasifica termenii în conformitate cu categoriile de frecvenţă.
În cadrul studiilor de fază III efectuate cu Tasigna s-au raportat următoarele reacţii adverse, cu o frecvenţă de cel puţin 5%. În cazul rezultatelor anormale ale testelor de laborator, s-au raportat, de asemenea, evenimente foarte frecvente (≥1/10) care nu au fost incluse în Tabelul 2. Aceste reacţii adverse sunt incluse pe baza relevanţei clinice şi, în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări:
Frecvente: foliculită, infecţie a căilor respiratorii superioare (inclusiv faringită, nazofaringită, rinită).
Cu frecvenţă necunoscută: infecţie cu herpes virus, candidiază orală, abces subcutanat, abces anal, tinea pedis, reactivare a hepatitei B.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi):
Frecvente: papilom al pielii.
Cu frecvenţă necunoscută: papilom bucal, paraproteinemie.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Frecvente: leucopenie, eozinofilie, limfopenie.
Mai puţin frecvente: pancitopenie.
Cu frecvenţă necunoscută: neutropenie febrilă.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Cu frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate.
Tulburări endocrine:
Cu frecvenţă necunoscută: hiperparatiroidism secundar.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte frecvente: hipofosfatemie (inclusiv concentraţie sanguină redusă de fosfor).
Frecvente: diabet zaharat, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hiperglicemie, scădere a apetitului alimentar, hipocalcemie, hipokaliemie.
Mai puţin frecvente: hiperkaliemie, dislipidemie, gută.
Cu frecvenţă necunoscută: hiperuricemie, hipoglicemie, tulburare de apetit alimentar.
Tulburări psihice: insomnie, depresie, anxietate.
Cu frecvenţă necunoscută: amnezie, disforie.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: ameţeli, hipoestezie, neuropatie periferică.
Mai puţin frecvente: accident vascular cerebral ischemic, infarct cerebral, migrenă, parestezie.
Cu frecvenţă necunoscută: accident vascular cerebral, stenoză a arterei bazilare, sincopă, tremor, letargie, dizestezie, sindromul picioarelor neliniştite, hiperestezie.
Tulburări oculare:
Frecvente: prurit ocular, conjunctivită, keratoconjunctivită sicca. (inclusiv xeroftalmie).
Mai puţin frecvente: edem al pleoapelor, fotopsie, hemoragie conjunctivală, hiperemie (sclerală, conjunctivală, oculară).
Cu frecvenţă necunoscută: edem periorbitar, blefarită, durere oculară, corioretinopatie, conjunctivită alergică, afecţiune corneală, vedere înceţoşată.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente: vertij.
Tulburări cardiace*:
Frecvente: angină pectorală, aritmie (inclusiv bloc atrioventricular, tahicardie, fibrilaţii atriale, extrasistole ventriculare, bradicardie), interval QT prelungit pe traseul de electrocardiogramă, palpitaţii, infarct miocardic.
Mai puţin frecvente: insuficienţă cardiacă, cianoză.
Cu frecvenţă necunoscută: fracţie redusă de ejecţie, exudat pericardic, pericardită, disfuncţie diastolică, bloc de ramură stângă.
* raportate în braţul de tratament cu 300 mg de două ori pe zi/sau de 400 mg de două ori pe zi din cadrul studiului de fazăIII
Tulburări vasculare:
Frecvente: hipertensiune arterială, eritem facial tranzitoriu.
Mai puţin frecvente: claudicaţie intermitentă, boală ocluzivă arterială periferică, arterioscleroză.
Cu frecvenţă necunoscută: hematom, stenoză arterială periferică.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente: dispnee, tuse.
Mai puţin frecvente: exudat pleural.
Cu frecvenţă necunoscută: dispnee de efort, pleurezie, epistaxis, durere orofaringiană.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: distensie abdominală, disconfort abdominal, disgeuzie, flatulenţă.
Mai puţin frecvente: pancreatită, gastrită, sensibilitatea dinţilor.
Cu frecvenţă necunoscută: ulcer esofagian, ulcer gastric, durere esofagiană, stomatită, xerostomie, enterocolită, hemoroizi, hernie hiatală, hemoragie rectală, gingivită.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte frecvente: hiperbilirubinemie (inclusiv concentraţii sanguine crescute ale bilirubinei).
Frecvente: valori anormale ale funcţiei hepatice.
Mai puţin frecvente: icter.
Cu frecvenţă necunoscută: hepatită toxică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: eritem, hiperhidroză, contuzie, acnee, dermatită (inclusiv alergică, exfoliativă şi acneiformă), sudoraţie nocturnă, eczemă.
Mai puţin frecvente: erupţie determinată de medicamente, durere la nivelul pielii.
Cu frecvenţă necunoscută: eritem multiform, urticarie, vezicule, chisturi la nivelul pielii, hiperplazie a glandelor sebacee, edem facial, atrofie cutanată, hipertrofie cutanată, exfoliere cutanată, hiperpigmentarea pielii, modificare a culorii tegumentelor, hiperkeratoză, psoriazis.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: durere osoasă, dorsalgie, slăbiciune musculară.
Mai puţin frecvente: durere musculo-scheletală, durere în flanc.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Cu frecvenţă necunoscută: disurie, polakiurie, cromaturie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă.
Cu frecvenţă necunoscută: ginecomastie, induraţie a sânului, menoragie, edem la nivelul mamelonului.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: febră, durere toracică (inclusiv durere toracică necardiacă), disconfort toracic.
Mai puţin frecvente: durere, frisoane, senzaţie de modificare a temperaturii corpului (inclusiv senzaţie de căldură, senzaţie de frig), stare generală de rău.
Cu frecvenţă necunoscută: edem facial, edem localizat.
Investigaţii diagnostice:
Foarte frecvente: valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale lipazei, colesterolului lipoproteic (inclusiv de densitate scăzută şi de densitate ridicată), colestrolului total, trigliceridelor.
Frecvente: valori scăzute ale hemoglobinei, valori crescute ale amilazemiei, valori crescute ale concentraţiei plasmatice de fosfatază alcalină, valori crescute ale gamma-glutamiltransferazei, creştere în greutate, valori crescute ale insulinei din sânge, scădere a numărului de globuline.
Cu frecvenţă necunoscută: valori crescute ale hormonului paratiroidian, valori scăzute ale insulinei din sânge, valori scăzute ale insulinei C-peptidă, scădere în greutate.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj intenţionat în care a fost ingerat un număr nespecificat de capsule de Tasigna concomitent cu alcool etilic şi alte medicamente. Evenimentele au inclus neutropenie, vărsături şi somnolenţă. Nu au fost raportate modificări ale ECG sau hepatotoxicitate.
Rezultatele au fost raportate pe măsură ce au fost înregistrate.
În cazul producerii unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament adecvat de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Substanţe antineoplazice, inhibitori de protein kinază, codul ATC: L01XE08 Nilotinib este un inhibitor potent al activităţii tirozin kinazice a subunităţii ABL din cadrul oncoproteinei BCR-ABL atât în cadrul liniilor celulare cât şi în cadrul celulelor leucemice primare care prezintă cromozomul Philadelphia. Substanţa activă se leagă cu afinitate înaltă de situsul de legare a ATP-ului în aşa fel încât aceasta este un inhibitor potent al variantei sălbatice a BCR-ABL şi îşi menţine activitatea şi asupra formelor mutante 32/33 ale BCR-ABL rezistente la imatinib. Drept consecinţă a acestui mod biochimic de acţiune, nilotinibul inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza în cadrul liniilor celulare şi în cadrul celulelor leucemice primare care prezintă cromozomul Philadelphia ale pacienţilor cu LGC. În cadrul modelelor de studiu realizate la şoareci cu LGC, nilotinibul, administrat pe cale orală ca monoterapie, reduce încărcarea tumorală şi prelungeşte perioada de supravieţuire.
Nilotinib nu are niciun efect sau are efect minor asupra majorităţii celorlalte protein kinaze studiate, inclusiv Src, cu excepţia kinazelor receptorilor PDGF, KIT şi Ephrin, pe care le inhibă în cazul atingerii unor concentraţii cuprinse în intervalul celor obţinute după administrarea orală a dozelor terapeutice recomandate pentru tratamentul LGC (vezi Tabelul 4).
Tabelul 4 Profilul kinazic al nilotinibului (CI50 ale fosforilării nM)
BCR-ABL PDGFR KIT
20 69 210
Studii clinice privind LGC recent diagnosticată, în fază cronică
A fost efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentru a se stabili eficacitatea nilotinib în comparaţie cu imatinib la 846 de pacienţi adulţi cu LGC, cu cromozom Philadelphia, recent diagnosticată, confirmată citogenetic, în fază cronică. Pacienţii se aflau la şase luni de la stabilirea diagnosticului şi nu fuseseră trataţi anterior, cu excepţia administrării de hidroxiuree şi/sau anagrelidă. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1:1 pentru a li se administra nilotinib 300 mg de două ori pe zi (n=282), nilotinib 400 mg de două ori pe zi (n=281) sau imatinib 400 mg o dată pe zi (n=283).
Randomizarea a fost stratificată prin scorul de risc Sokal la data stabilirii diagnosticului.
Caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între cele trei braţe de tratament. Vârsta mediană a fost de 47 de ani în ambele braţe de tratament cu nilotinib şi de 46 de ani în braţul de tratament cu imatinib, cu 12,8%, 10,0% şi 12,4% dintre pacienţi cu vârsta ≥65 ani în braţele de tratament cărora li s-a administrat nilotinib 300 mg de două ori pe zi, nilotinib 400 mg de două ori pe zi, respectiv imatinib400 mg o dată pe zi. Numărul de pacienţi de sex masculin a fost puţin mai mare decât numărul depaciente (56,0%, 62,3% şi 55,8%, în braţul de tratament căruia i s-a administrat nilotinib 300 mg dedouă ori pe zi, 400 mg de două ori pe zi, respectiv imatinib 400 mg o dată pe zi). Mai mult de 60%dintre toţi pacienţii au fost albi şi 25% dintre toţi pacienţii au fost asiatici.
Data analizei primare a informaţiilor a fost la finalizarea celor 12 luni de tratament de către toţi cei 846de pacienţi (sau la întreruperea prematură a acestuia). Analizele ulterioare reflectă momentul în carepacienţii au finalizat 24, 36, 48, 60 și 72 de luni de tratament (sau l-au întrerupt prematur). Duratamediană a tratamentului a fost de aproximativ 70 de luni în grupele de tratament în care s-aadministrat nilotinib și de 64 luni în grupa de tratament în care s-a administrat imatinib. Intensitateamediană a dozei a fost de 593 mg/zi pentru nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 772 mg/zi pentrunilotinib 400 mg de două ori pe zi şi 400 mg/zi pentru imatinib 400 mg o dată pe zi. Studiul este în curs.
Criteriul final de evaluare principal privind eficacitatea a fost răspunsul molecular major (RMM) la 12 luni. RMM a fost definit ca ≤0,1% BCR-ABL/ABL% conform scării internaţionale (SI) măsurate prin RQ-PCR, care corespunde unei reduceri ≥3 log a transcript BCR-ABL faţă de valoarea iniţială standardizată. Rata RMM la 12 luni a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic pentru nilotinib 300 mg de două ori pe zi în comparaţie cu imatinib 400 mg o dată pe zi (44,3% faţă de 22,3%, p<0,0001). Rata RMM la 12 luni a fost, de asemenea, semnificativ mai mare din punct de vedere statistic pentru nilotinib 400 mg de două ori pe zi în comparaţie cu imatinib 400 mg o dată pe zi (42,7% faţă de 22,3%, p<0,0001).
Ratele RMM la 3, 6, 9 şi 12 luni au fost 8,9%, 33,0%, 43,3% şi 44,3% pentru nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 5,0%, 29,5%, 38,1% şi 42,7% pentru nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi 0,7%, 12,0%, 18,0% şi 22,3% pentru imatinib 400 mg o dată pe zi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime ale nilotinibului se obţin la 3 ore după administrarea orală. După administrare orală, absorbţia nilotinibului a fost de aproximativ 30%. Nu s-a stabilit biodisponibilitatea absolută a nilotinibului. Comparativ cu o soluţie orală (pH de 1,2 la 1,3), biodisponibilitatea relativă a capsulei de nilotinib este de aproximativ 50%. La voluntarii sănătoşi, în cazul administrării Tasigna în timpul consumului de alimente, Cmax şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale nilotinibului sunt crescute cu 112% şi, respectiv, 82%, comparativ cu cele obţinute în condiţii de repaus alimentar. Administrarea Tasigna la 30 minute sau 2 ore după consumul de alimente a avut ca efect creşterea biodisponibilităţii nilotinibului cu 29% sau, respectiv, 15% (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5).
Absorbţia nilotinibului (biodisponibilitate relativă) poate fi redusă cu aproximativ 48% şi 22% la pacienţii cu gastrectomie totală, respectiv parţială.
Distribuţie
Raportul concentraţiilor din sânge faţă de cele din plasmă ale nilotinibului este de 0,71. Conform studiilor in vitro, legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 98%.
Metabolizare
Principalele căi de metabolizare identificate la subiecţii sănătoşi sunt oxidarea şi hidroxilarea.
Nilotinibul este principalul compus circulant decelat în ser. Niciunul dintre metaboliţi nu contribuie la activitatea farmacologică a nilotinibului. Nilotinibul este metabolizat, în principal, de către CYP3A4 şi, posibil, în mai mică măsură, de către CYP2C8.
Eliminare
După administrarea la subiecţii sănătoşi a unei doze de nilotinib marcat radioactiv, peste 90% din doza administrată s-a eliminat în decurs de 7 zile, în principal în materiile fecale (94% din doza administrată). Medicamentul sub formă nemetabolizată a constituit 69% din doza eliminată.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare estimat conform profilului farmacocinetic al dozelor multiple în cazul administrării zilnice a fost de aproximativ 17 ore. Variabilitatea de la un pacient la altul a parametrilor farmacocinetici ai nilotinibului a fost de amploare moderată până la înaltă.
Liniaritate/Non-liniaritate
Expunerea la nilotinib la starea de echilibru a fost dependentă de doză, în cazul administrării zilnice a dozelor unice mai mari de 400 mg creşterile expunerii sistemice fiind mai puţin decât proporţionale cu doza administrată. În cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi, la starea de echilibru, expunerea sistemică zilnică la nilotinib a fost cu 35% mai mare decât cea determinată de administrarea zilnică a dozei unice de 800 mg. Expunerea sistemică (ASC) la nilotinib, la starea de echilibru, la un nivel de dozare de 400 mg de două ori pe zi a fost cu aproximativ 13,4% mai mare decât la un nivel de dozare de 300 mg de două ori pe zi. Concentraţiile medii şi maxime de nilotinib într-un interval de 12 luni au fost cu aproximativ 15,7% şi 14,8% mai mari decât după administrarea dozelor de 400 mg de două ori pe zi în comparaţie cu 300 mg de două ori pe zi. Nu a existat nicio creştere relevantă a expunerii la nilotinib în cazul creşterii dozei de la 400 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au obţinut în principal în ziua 8. Creşterea expunerii serice la nilotinib dintre cea determinată de prima doză administrată şi cea observată la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori în cazul administrării zilnice în doză unică şi de 3,8 ori în cazul administrării de două ori pe zi.
Studii de biodisponibiliate/bioechivalenţă
S-a arătat că administrarea unei doze unice de 400 mg nilotinib, utilizându-se 2 capsule a 200 mg, cu dizolvarea conţinutului fiecărei capsule într-o linguriţă de suc gros de mere, este bioechivalentă cu administrarea unei doze unice de 2 capsule intacte de 200 mg.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nilotinibul a fost evaluat în studii de siguranţă farmacologică, toxicitate după dozelor repetate, genotoxicitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere, fototoxicitate şi carcinogeneză (la șobolan și șoarece).
Nilotinibul nu a determinat efecte asupra SNC sau asupra funcţiei respiratorii. Studiile in vitro de siguranţă cardiacă au demonstrat semnalarea încă din faza preclinică a prelungirii intervalului QT, pe baza blocării de către nilotinib a curenţilor hERG şi a prelungirii duratei potenţialului de acţiune încadrul modelului de studiu cu inimă de iepure izolată. Nu s-au observat efecte în cazul determinărilor ECG la câinii şi maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de până la 39 săptămâni sau într-un studiu special de telemetrie efectuat la câini.
Studiile de toxicitate cu administrarea de dozele repetate efectuate la câini, pe durata a până la 4 săptămâni, şi la maimuţele macac (Cynomolgus), pe durata a până la 9 luni, au indicat ficatul ca principalul organ ţintă a toxicităţii determinate de nilotinib. Modificările au inclus intensificarea activităţii alanin-aminotransferazei şi a fosfatazei alcaline şi aspecte histopatologice (în principal hiperplazia/hipertrofia celulelor sinusoidale sau celulelor Kupffer, hiperplazia ductelor biliare şi fibroză periportală). În general, modificările biochimice au fost reversibile în totalitate după o perioadă de întrerupere a administrării de patru săptămâni, în timp ce modificările histologice s-au dovedit a fi parţial reversibile. Expunerile determinate de cele mai mici doze după administrarea cărora s-au putut observa efectele hepatice au fost mai mici decât expunerea observată la om după administrarea dozei de 800 mg/zi. La şoarecii sau şobolanii la care s-a administrat tratament timp de până la 26 săptămâni s-au observat doar modificări hepatice minore. La şobolani, câini şi maimuţe s-au observat creşteri de regulă reversibile ale colesterolemiei.
Studiile de genotoxicitate efectuate in vitro la modele de studiu bacteriene precum şi cele efectuate in vitro şi in vivo la modele de studiu de mamifere, cu sau fără activare metabolică, nu au evidenţiat niciun semn care să demonstreze potenţialul nilotinibului de determinare a mutagenezei.
În cadrul unui studiu de carcinogeneză la şobolan, cu durata de 2 ani, organul ţintă principal afectat de leziuni non-neoplazice a fost uterul (dilatare, ectazie vasculară, hiperplazie celulelor endoteliale, inflamare şi/sau hiperplazie epitelială). Nu au existat dovezi de carcinogeneză la administrarea nilotinib în doze de 5, 15 şi 40 mg/kg şi zi. Expunerile (din punctul de vedere al ASC) la cel mai
ridicat nivel al dozei au reprezentat aproximativ 2 până la 3 ori expunerea zilnică la stare de echilibru la om (pe baza ASC) la nilotinib administrat în doză de 800 mg/zi.
Într-un studiu privind carcinogenza, la șoarece Tg.rasH2, cu durata de 26 săptămâni, în care nilotinib a fost administrat în doze de 30, 100 și 300 mg/kg și zi, au fost detectate papiloame/carcinoame cutanate la administrarea dozei de 300 mg/kg, reprezentând aproximativ de 30 până la 40 ori (pe baza ASC) nivelul de expunere umană la doza maximă aprobată de 800 mg/zi (administrată în doze de 400 mg de două ori pe zi). Nivelul la care nu s-au observat efecte pentru leziunile neoplazice cutanate a fost de 100 mg/kg și zi, reprezentând aproximativ de 10 până la 20 ori nivelul de expunere umană la doza maximă aprobată de 800 mg/zi (administrată în doze de 400 mg de două ori pe zi). Organele principale țintă pentru leziunie non-neoplazice au fost pielea (hiperplazie epitelială), creșterea dinților (degenerare/atrofie a smalţului incisivilor superiori și inflamația gingiilor/epiteliului odontogenic al incisivilor) și timusul (incidență crescută și/sau scăderea gravă a numărului de limfocite).
Nilotinibul nu determină efecte teratogene, dar a determinat embrio şi fetotoxicitate în cazul administrării dozelor care au determinat, de asemenea, maternotoxicitate. Atât în studiile de fertilitate, în care s-a administrat tratament atât masculilor cât şi femelelor, cât şi în studiile de embriotoxicitate, în care s-a administrat tratament femelelor, s-a observat creşterea incidenţei avorturilor post-nidare. În studiile de embriotoxicitate efectuate la şobolani s-au observat embrio-letalitate şi afectare fetală (în principal greutate fetală scăzută, fuziune prematură a oaselor faciale (fuziune între mandibulă şi zigomatic), anomalii viscerale şi scheletice), iar în cele efectuate la iepuri s-au observat creşterea incidenţei resorbţiei fetale şi anomalii scheletice. În cadrul unui studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală la şobolani, expunerea maternă la nilotinib a determinat reducerea greutăţii corporale a puilor asociată cu modificări ale parametrilor de dezvoltare fizică, precum şi indici reduşi deîmperechere şi fertilitate la pui. Expunerea la nilotinib a femelelor, cuprinsă în intervalul valorilor la care nu se observă reacţii adverse, a fost, în general, mai mică sau egală cu cea observată la om în cazul administrării dozei de 800 mg/zi.
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea juvenilă, nilotinib a fost administrat prin gavaj oral la puii de şobolani din prima săptămână post-partum până la vârsta de tânăr adult (ziua 70 post-partum) la doze de 2, 6 şi 20 mg/kg şi zi. Pe lângă parametrii standard ai studiului, au fost efectuate evaluări ale reperelor de dezvoltare, efecte asupra SNC, împerecherii şi fertilităţii. Pe baza unei scăderi în greutate la ambele sexe şi a unei separări întârziate a prepuţului la masculi (care poate fi asociată cu scăderea în greutate), valoarea la care nu se observă reacţii adverse la şobolanii tineri a fost considerată a fi cea de 6 mg/kg şi zi. Puii nu au prezentat o sensibilitate crescută la nilotinib faţă de adulţi. În plus, profilul de toxicitate la puii de şobolani a fost comparabil cu cel observat la şobolanii adulţi.
Nu s-au observat efecte asupra numărului/motilităţii spermatozoizilor sau asupra fertilităţii masculilor şi femelelor de şobolan chiar în cazul administrării celei mai mari doze testate, de aproximativ 5 ori mai mare decât doza recomandată pentru administrare la om. S-a dovedit că nilotinibul absoarbe radiaţiile luminoase din spectrul UV-B şi UV-A, se distribuie la nivelul pielii şi că, in vitro, posedă potenţial fototoxic, dar, in vivo, nu s-a observat astfel de efect. De aceea, se consideră că riscul ca nilotinibul să determine fotosensibilizare la pacienţi este foarte mic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză monohidrat
Crospovidonă
Poloxamer 188
Dioxid de siliciu coloidal, anhidru
Stearat de magneziu
Capsula
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneală de inscripţionare
Şelac
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PVDC/Al.
Tasigna este disponibil în următoarele dimensiuni de ambalaje:
Ambalaje comerciale conţinând 28 de capsule (7 blistere zilnice, fiecare conţinând 4 capsule) sau 40 de capsule (5 blistere, fiecare conţinând 8 capsule).
Ambalaje colective conţinând 112 (4 ambalaje a câte 28) capsule, 120 (3 ambalaje a câte 40 ) capsule sau 392 (14 ambalaje a câte 28) capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/07/422/005-006
EU/1/07/422/009-010
EU/1/07/422/013
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 19 noiembrie 2007
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 19 noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene
pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.
Caracteristici
Concentratie | 150mg |
Review-uri
Pareri TASIGNA X 28 CAPS. 150mg NOVARTIS EUROPHARM L
Fii primul care sparge gheata!
Spune-ne parerea ta despre acest produs si porneste discutia.
Detii sau ai utilizat produsul?
Clientii pfarma.ro nu au adaugat inca opinii pentru acest produs. Fii primul care adauga o parere, folosind formularul de mai jos.
Alerta de pret
Produse similare
Ser fiziologic 90 mg/10 ml 5 fiole
Acesta este un medicament OTC si se poate elibera fara prescriptie medicala. Conform legislatiei in vigoare, pentru a-l putea comanda online...
ALOXI 500mcg x 1 CAPS. MOI 500mcg HELSINN BIREX PHARMA CSC - ANGELINI
Ce este Aloxi? Aloxi este un medicament care conține substanța activă palonosetron. Este disponibil sub formă de soluție injectabilă (250 micrograme în 5 ml de soluție) și sub formă de...
BETABIOPTAL 1,3 mg/g+2,5 mg/g X 1 GEL OFT. 1,3mg/g+2,5mg/g THEA FARMA S.P.A.
Indicații BETABIOPTAL gel este indicat în infecţii oftalmice nepurulente cu bacterii sensibile la cloramfenicol când este utilă asocierea acţiunii antiinflamatoare a betametazonei, în...
CIMZIA x 2 SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUT 200 mg UCB PHARMA SA
Indicații Artrită reumatoidă Cimzia, în asociere cu metotrexatul (MTX), este indicat pentru: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi,...
LODOZ 2,5mg/6,25mg x 30 COMPR. FILM. 2,5mg/6,25mg MERCK KGAA
Indicații Hipertensiune arterială esenţială uşoară sau moderată. Dozaj Doze Doza iniţială obişnuită este de un comprimat filmat de Lodoz 2,5 mg/6,25 mg o dată pe...
ZYPADHERA 300mg x 1 PULB. + SOLV. PT. SUSP. INJ. C 300mg ELI LILLY NEDERLAND
Zypadhera este un medicament sub forma de pulbere si solvent din care se obtine o suspensie injectabila cu eliberare prelungita. Acesta contine substanta activa olanzapina. „Eliberare...
ZYPREXA 10 mg x 28 COMPR. FILM. 10mg ELI LILLY NEDERLAND
1. CE ESTE ZYPREXA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ ZYPREXA aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice. ZYPREXA se foloseşte pentru tratamentul unei boli cu simptome cum ar fi:...
HIDRASEC 100 mg X 20 CAPS. 100mg BIOPROJET PHARMA - ABBOTT MYLAN
Ce este Hidrasec si pentru ce se utilizeaza Indicatii Hidrasec 100 mg capsule este indicat in tratamentul diareei acute la adulti. Daca se initiaza tratamentul etiologic al...
QUETIAPINA ZENTIVA 300 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 300mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
QUETIAPINA ZENTIVA 50 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 50mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
MILURIT 100 mg x 60 COMPR. 100mg EGIS PHARMACEUTICALS
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Milurit şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Milurit 3. Cum să utilizaţi Milurit 4. Reacţii adverse posibile...
OLSSA 40 mg/10 mg X 28 COMPR. FILM. 40mg/10mg HCS BVBA - KRKA
Ce găsiți în acest prospect: 1. Ce este Olssa și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Olssa 3. Cum să luați Olssa 4. Reacții adverse posibile...
TANDESAR 32 mg X 28 COMPR. 32mg TERAPIA S.A.
În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Tandesar şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Tandesar 3. Cum să luaţi Tandesar 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Tandesar...
OVESTIN 0,5 mg X 15 OVULE 0,5 mg ASPEN PHARMA TRADING
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ovestin 0,5 mg ovule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ovul conţine estriol 0,5 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi...
DEPAKINE CHRONO 300 mg X 100 COMPR. ELIB. PREL. 300mg SANOFI ROMANIA SRL
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Depakine Chrono şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Depakine Chrono 3. Cum să luaţi Depakine Chrono 4. Reacţii...
ZINNAT 500 mg X 10 COMPR. FILM. 500mg GLAXOSMITHKLINE (IRE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zinnat 500 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 500 mg sub formă de...
VENTOLIN 100 INHALER CFC-FREE X 1 SUSP. INHAL. PRESURIZATA 100µg/doza GLAXOSMITHKLINE (IRE
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Ventolin 100 Inhaler CFC-Free şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ventolin 100 Inhaler CFC-Free...
SERETIDE DISKUS 50 micrograme/100 micrograme X 1 PULB. INHAL.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Seretide Diskus şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Seretide Diskus 3. Cum să utilizaţi Seretide Diskus 4....
THYROZOL 20mg X 50 COMPR. FILM.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Thyrozol şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Thyrozol 3. Cum să utilizaţi Thyrozol 4. Reacţii adverse...
DAVIA 10 mg x 30 COMPR. FIL 10mg TERAPIA
Ce găsiţi ȋn acest prospect: 1. Ce este Davia şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Davia 3. Cum să utilizaţi Davia 4. Reacţii adverse posibile 5....
RASAGILINA RATIOPHARM 1 mg X 30 COMPR. 1mg TEVA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Rasagilină ratiopharm și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Rasagilină ratiopharm 3. Cum să luați Rasagilină ratiopharm...
FORXIGA 10 mg X 90 COMPR. FILM. 10mg ASTRAZENECA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Forxiga și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Forxiga 3. Cum să luați Forxiga 4. Reacții adverse posibile 5. Cum...