TEMOZOLOMIDA ACCORD 100 mg X 5
ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.Pret cu TVA inclus
Descriere
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Temozolomidă Accord 100 mg capsule.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 73 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsulele sunt capsule tari de gelatină, de culoare roz/albă, inscripţionate cu textul „TMZ” pe capac şi textul „100” pe corp.
Fiecare capsulă are o dimensiune de aproximativ 15 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Temozolomidă Accord este indicată pentru tratamentul:
- pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapie (RT) şi, ulterior, ca monoterapie.
- pacienţilor copii cu vârsta peste trei ani, adolescenţi şi adulţi cu gliom malign, precum glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard.
4.2 Doze şi mod de administrare
Temozolomidă Accord trebuie prescrisă numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.
Poate fi administrat şi tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).
Doze
Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Temozolomidă Accord se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmată de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).
Faza concomitentă
TMZ se administrează oral, la doza zilnică de 75 mg/m2 , timp de 42 de zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 de fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ trebuie să fie evaluate săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică. Administrarea TMZ poate fi continuată pe toată durata fazei concomitente de 42 de zile (până la maximum 49 de zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:
- numărul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109 /l
- numărul de trombocite ≥ 100 x 109 /l
- toxicitate non-hematologică conform criteriilor de toxicitate comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).
Faza de monoterapie
La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează în monoterapie pentru încă 6 cicluri de tratament. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2
o dată pe zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza este crescută la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică conform CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109 /l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109 /l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitatea. Reducerea dozelor şi întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie efectuată conform Tabelelor 2 şi 3.
Pe durata tratamentului, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă în Ziua 22 (la 21 de zile după prima doză de TMZ). Doza de TMZ trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului .
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de şi peste 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:
Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m2 , o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului de tratament, urmate de 23 zile de pauză (în total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m2
o dată pe zi, iar în cel de-al doilea ciclu de tratament este crescută la 200 mg/m2
o dată pe zi, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).
Grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
La pacienţii cu vârsta de şi peste 3 ani, TMZ trebuie utilizată numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală
Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală faţă de cei cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa Child C) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil să fie necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau renală. Cu toate acestea, este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.
Pacienţi vârstnici
Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârstă. Cu toate acestea, pacienţii vârstnici (> 70 ani) par să prezinte un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Temozolomidă Accord trebuie să fie administrată în condiţii de repaus alimentar.
Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.
Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu trebuie să se mai administreze o a doua doză.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).
Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor
Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).
Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii
Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 de zile au prezentat un risc specific de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, aceşti pacienţi trebuie să continue profilaxia până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.
Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în cadrul unui regim cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii aflaţi în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi, trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fost raportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau cu alţi steroizi. VHB
A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.
Hepatotoxicitate
La pacienţii trataţi cu TMZ a fost raportată afectarea funcţiei hepatice, inclusiv insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Înainte de începerea tratamentului trebuie efectuate teste de bază ale funcţiei hepatice. Dacă rezultatele nu sunt normale, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc înainte de începerea tratamentului cu temozolomide, inclusiv riscul de insuficienţă hepatică letală. Pentru pacienti aflaţi într-un ciclu de tratament de 42 zile, teste ale funcţiei hepatice trebuie efectuate la jumătatea acestui ciclu de tratament. Pentru toţi pacienţii, testele funcţiei hepatice trebuie verificate după încheierea fiecărui ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu tulburări grave ale funcţiei hepatice, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc în continuarea tratamentului. Toxicitatea hepatică poate apărea la câteva săptămâni de la ultimul tratament cu temozolomidă.
Meningoencefalita herpetică
În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuri letale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultană de steroizi.
Afecţiuni maligne
Terapia antiemetică
Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ.
Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ, mai jos fiind date câteva îndrumări:
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat:
Înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi pe durata fazei de monoterapie se recomandă profilaxia antiemetică.
Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive
Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.
Parametri de laborator
Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare.
Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x /l şi numărul de trombocite ≥ 100 x 109 /l. În Ziua 22 (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal trebuie să se efectueze o hemoleucogramă completă până în momentul în care valoarea NAN ≥ 1,5 x 109 /l iar numărul de trombocite ≥ 100 x 109 /l . Dacă valoarea NAN scade sub 1,0 x 109 /l sau numărul de trombocite scade sub 50 x 109 /l în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu de tratament doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2 , 150 mg/m2 şi 200 mg/m2 . Doza minimă recomandată este de 100 mg/m2 .
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă clinică privind utilizarea TMZ la copiii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copiii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Vârstnici (> 70 ani)
Pacienţii vârstnici par să prezinte un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării TMZ la pacienţii vârstnici.
Pacienţii de sex masculin
Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă copii în cursul tratamentului şi timp de 6 luni de la administrarea ultimei doze, precum şi să solicite asistenţă referitor la conservarea criogenică a spermei înainte de tratament (vezi pct. 4.6).
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea TMZ în asociere cu ranitidina, într-un studiu clinic de fază I, nu a modificat mărimea absorbţiei TMZ sau expunerea la metabolitul său activ, monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).
Administrarea TMZ cu alimente a provocat o scădere cu 33% a Cmax şi cu 9% a ariei de sub curbă (ASC).
Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temozolomidă Accord nu trebuie să fie administrată concomitent cu alimentele.
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale rezultată în urma studiilor clinice de Fază II, administrarea concomitentă cu dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Administrarea concomitentă cu acidul valproic a fost asociată cu o scădere mică, dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.
Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, având în vedere că TMZ nu este metabolizată la nivel hepatic şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).
Utilizarea TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potenţial fertil
Femeile cu potenţial fertil trebuie să fie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.
Sarcina
Nu există date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat doza de TMZ de 150 mg/m2 , au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Prin urmare, în mod normal, Temozolomidă Accord nu trebuie să fie administrată femeilor gravide. În cazul trebuie să fie luată în considerare administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.
Fertilitatea masculină
TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă copii în cursul tratamentului şi timp de 6 luni de la administrarea ultimei doze şi să solicite asistenţă referitor la conservarea criogenică a spermei înainte de tratament, deoarece există posibilitatea apariţiei infertilităţii ireversibile din cauza tratamentului cu TMZ.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Date clinice
La pacienţii trataţi cu TMZ în cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost greaţa, vărsăturile, constipaţia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile și erupția cutanată tranzitorie. Cele mai multe reacţii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecvenţa rezultatelor de laborator de Gradul 3-4 este prezentată după Tabelul 4.
În cazul pacienților cu gliom recurent sau progresiv, greaţa (43%) şi vărsăturile (36%) au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.
Glioblastom multiform nou diagnosticat
Rezultatele de laborator
A fost observat efectul de mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscut ca toxicitatea de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent şi de monoterapie, au fost observate valori anormale ale numărului de neutrofile, de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente neutropenice, la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat valori anormale ale numărului de trombocite, de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.
Glioame maligne recurente sau progresive
Rezultatele de laborator
Au apărut trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor câteva cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar recuperarea a fost rapidă, de obicei, în 1-2 săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări cumulative de mielosupresie. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul de sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei poate creşte riscul de infecţie.
Sexul
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, au fost incluşi 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin pentru care a fost disponibil numărul minim de neutrofile, precum şi 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin pentru care a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109 /l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109 /l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primului ciclu de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recurenţă de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primului ciclu de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi nou diagnosticaţi cu glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primului ciclu de tratament.
Copii şi adolescenţi
Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
La pacienţi, s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală per ciclu de tratament cu durată peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză, dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de tratament cu durată peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 de zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţii, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratament de susţinere.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice-alţi agenţi alchilanţi, cod ATC L01AX03
Mecanism de acţiune
TMZ este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă MTIC. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6 , cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7 . Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Glioblastom multiform nou diagnosticat
Au fost randomizaţi 573 pacienţi pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2 ) o dată pe zi, din prima până în ultima zi de RT, timp de 42 zile (cu un maximum de 49 zile). Acest regim a fost urmat de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m2 ) în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii din braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata RT şi a tratamentului combinat cu TMZ.
TMZ a fost administrată ca terapie de salvare pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în braţul numai cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.
Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR = 1,33 - 1,91) cu un log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea estimată de supravieţuire după 2 ani sau mai mult (26% faţă de 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Asocierea TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu radioterapia singură.
Glioame maligne recurente sau progresive
Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice desfăşurate cu temozolomidă orală. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie) iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresia bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin scanare IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, valoarea mediană a supravieţuirii în absenţa progresiei bolii a fost de 2,1 luni, iar valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv prin IRM a fost de 8%.
În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2 ), cu o valoare mediană a SPB de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Valoarea mediană a supravieţuirii a fost de 7,34 luni pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu grupul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2 ). În rândul pacienţilor care primiseră anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.
Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, precum şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 de puncte) au fost favorabile TMZ faţă de procabazină. Valorile mediane ale timpilor până la progresia bolii, relativ la aceste obiective, au variat între 0,7 luni şi 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ decât pentru procarbazină (log rank p = < 0,01 - 0,03).
Astrocitom anaplazic recurent
Într-un studiu multicentric, global, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, rata de SPB la 6 luni a fost de 46%. Valoarea mediană a ratei de SPB a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35% (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat evoluţie stabilă a bolii. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente la populaţia ITT, a fost de 44%, cu o valoare mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie a bolii. Pentru populaţia eligibilă din punct de vedere histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
Copii şi adolescenţi
TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 18 ani) cu gliom recurent de trunchi cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pH fiziologic, TMZ este hidrolizată spontan, în principal la metaboliţii activi, 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.
Absorbţie
După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la minimum 20 minute după administrare (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile postadministrare a fost de 0,8%, indicând o absorbţie completă.
Distribuţie
TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (între 10% şi 20%) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele cu afinitate mare de legare de proteinele plasmatice.
Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-carboxamidă (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi.
Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.
Grupuri speciale de pacienţi
Analiza farmacocinetică a TMZ pe grupuri de pacienţi a evidenţiat faptul că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară până la moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.
ASC a fost mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi decât la adulţi; cu toate acestea, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m2 şi pe ciclu de tratament atât la copii cât şi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul gastrointestinal, iar la doze mari, care au fost letale pentru 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testati , a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia reacţiilor adverse asupra aparatului de reproducere masculin şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică. TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile legate de doza de medicament ale numărului de leucocite şi trombocite par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o varietate de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la începerea administrării. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant.
Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor din sângele uman periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză anhidră
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu tip A
Acid tartric
Acid stearic
Învelişul capsulei:
Gelatină
Apă
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Cerneală de inscripţionare
Shellac
Propilenglicol
Oxid negru de fer (E172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate.
A se ţine flaconul bine închis.
Plic
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon
Flacoane din sticlă brună tip III, cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii şi un desicant conţinând 5 sau 20 capsule.
Cutia conţine un flacon.
Plic
Plic din poliester/aluminiu/polietilenă (PET/alu/PE).
Fiecare plic conține o capsulă.
Ambalaje a câte 5 sau 20 de capsule ambalate individual în plicuri.
Este posibil ca nu toate dimensiunile de ambalaje să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii din interiorul acesteia cu pielea sau mucoasele. Dacă TMZ Accord a intrat în contact cu pielea sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi în mod insistent cu apă şi săpun.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu lase capsulele la vederea şi îndemâna copiilor, acestea trebuind păstrate de preferinţă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/10/615/009
EU/1/10/615/010
EU/1/10/615/029
EU/1/10/615/030
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 15 martie 2010
Data ultimei reînnoiri: 12 ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu
Caracteristici
Concentratie | 100mg |
Review-uri
Pareri TEMOZOLOMIDA ACCORD 100 mg X 5
Fii primul care sparge gheata!
Spune-ne parerea ta despre acest produs si porneste discutia.
Detii sau ai utilizat produsul?
Clientii pfarma.ro nu au adaugat inca opinii pentru acest produs. Fii primul care adauga o parere, folosind formularul de mai jos.
Alerta de pret
Produse similare
Ser fiziologic 90 mg/10 ml 5 fiole
Acesta este un medicament OTC si se poate elibera fara prescriptie medicala. Conform legislatiei in vigoare, pentru a-l putea comanda online...
ALOXI 500mcg x 1 CAPS. MOI 500mcg HELSINN BIREX PHARMA CSC - ANGELINI
Ce este Aloxi? Aloxi este un medicament care conține substanța activă palonosetron. Este disponibil sub formă de soluție injectabilă (250 micrograme în 5 ml de soluție) și sub formă de...
BETABIOPTAL 1,3 mg/g+2,5 mg/g X 1 GEL OFT. 1,3mg/g+2,5mg/g THEA FARMA S.P.A.
Indicații BETABIOPTAL gel este indicat în infecţii oftalmice nepurulente cu bacterii sensibile la cloramfenicol când este utilă asocierea acţiunii antiinflamatoare a betametazonei, în...
CIMZIA x 2 SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUT 200 mg UCB PHARMA SA
Indicații Artrită reumatoidă Cimzia, în asociere cu metotrexatul (MTX), este indicat pentru: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi,...
LODOZ 2,5mg/6,25mg x 30 COMPR. FILM. 2,5mg/6,25mg MERCK KGAA
Indicații Hipertensiune arterială esenţială uşoară sau moderată. Dozaj Doze Doza iniţială obişnuită este de un comprimat filmat de Lodoz 2,5 mg/6,25 mg o dată pe...
ZYPADHERA 300mg x 1 PULB. + SOLV. PT. SUSP. INJ. C 300mg ELI LILLY NEDERLAND
Zypadhera este un medicament sub forma de pulbere si solvent din care se obtine o suspensie injectabila cu eliberare prelungita. Acesta contine substanta activa olanzapina. „Eliberare...
ZYPREXA 10 mg x 28 COMPR. FILM. 10mg ELI LILLY NEDERLAND
1. CE ESTE ZYPREXA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ ZYPREXA aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice. ZYPREXA se foloseşte pentru tratamentul unei boli cu simptome cum ar fi:...
HIDRASEC 100 mg X 20 CAPS. 100mg BIOPROJET PHARMA - ABBOTT MYLAN
Ce este Hidrasec si pentru ce se utilizeaza Indicatii Hidrasec 100 mg capsule este indicat in tratamentul diareei acute la adulti. Daca se initiaza tratamentul etiologic al...
QUETIAPINA ZENTIVA 300 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 300mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
QUETIAPINA ZENTIVA 50 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 50mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
MILURIT 100 mg x 60 COMPR. 100mg EGIS PHARMACEUTICALS
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Milurit şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Milurit 3. Cum să utilizaţi Milurit 4. Reacţii adverse posibile...
OLSSA 40 mg/10 mg X 28 COMPR. FILM. 40mg/10mg HCS BVBA - KRKA
Ce găsiți în acest prospect: 1. Ce este Olssa și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Olssa 3. Cum să luați Olssa 4. Reacții adverse posibile...
TANDESAR 32 mg X 28 COMPR. 32mg TERAPIA S.A.
În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Tandesar şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Tandesar 3. Cum să luaţi Tandesar 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Tandesar...
OVESTIN 0,5 mg X 15 OVULE 0,5 mg ASPEN PHARMA TRADING
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ovestin 0,5 mg ovule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ovul conţine estriol 0,5 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi...
DEPAKINE CHRONO 300 mg X 100 COMPR. ELIB. PREL. 300mg SANOFI ROMANIA SRL
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Depakine Chrono şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Depakine Chrono 3. Cum să luaţi Depakine Chrono 4. Reacţii...
ZINNAT 500 mg X 10 COMPR. FILM. 500mg GLAXOSMITHKLINE (IRE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zinnat 500 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 500 mg sub formă de...
VENTOLIN 100 INHALER CFC-FREE X 1 SUSP. INHAL. PRESURIZATA 100µg/doza GLAXOSMITHKLINE (IRE
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Ventolin 100 Inhaler CFC-Free şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ventolin 100 Inhaler CFC-Free...
SERETIDE DISKUS 50 micrograme/100 micrograme X 1 PULB. INHAL.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Seretide Diskus şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Seretide Diskus 3. Cum să utilizaţi Seretide Diskus 4....
THYROZOL 20mg X 50 COMPR. FILM.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Thyrozol şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Thyrozol 3. Cum să utilizaţi Thyrozol 4. Reacţii adverse...
DAVIA 10 mg x 30 COMPR. FIL 10mg TERAPIA
Ce găsiţi ȋn acest prospect: 1. Ce este Davia şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Davia 3. Cum să utilizaţi Davia 4. Reacţii adverse posibile 5....
RASAGILINA RATIOPHARM 1 mg X 30 COMPR. 1mg TEVA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Rasagilină ratiopharm și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Rasagilină ratiopharm 3. Cum să luați Rasagilină ratiopharm...
FORXIGA 10 mg X 90 COMPR. FILM. 10mg ASTRAZENECA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Forxiga și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Forxiga 3. Cum să luați Forxiga 4. Reacții adverse posibile 5. Cum...