XARELTO 15mg X 98
ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.Pret cu TVA inclus
Descriere
1. Denumirea medicamentului
Xarelto 15 mg comprimate filmate
2. Compoziția calitativă și cantitativă
Fiecare comprimat filmat conține rivaroxaban 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conține 24,13 mg lactoză (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. Forma farmaceutică
Comprimat filmat (comprimat)
Comprimate rotunde, rotunde, biconvexe (6 mm diametru, 9 mm rază de curbură) marcate cu crucea BAYER pe o parte și „15” și un triunghi pe cealaltă parte.
4. Date clinice
4.1 Indicații terapeutice
Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară cu unul sau mai mulți factori de risc, precum insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral anterior sau atac ischemic tranzitor.
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenirea recurentei TVP și PE la adulți. (A se vedea secțiunea 4.4 pentru pacienții cu PE instabili hemodinamic).
4.2 Doze și mod de administrare
Posologie
Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice
Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.
Terapia cu Xarelto trebuie continuată pe termen lung, cu condiția ca beneficiul prevenirii accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice să depășească riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia Xarelto imediat și să continue în ziua următoare cu administrarea o dată pe zi, după cum se recomandă. Doza nu trebuie dublată în aceeași zi pentru a compensa doza uitată.
Tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și PE recurente
Doza recomandată pentru tratamentul inițial al TVP acută sau PE este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului și prevenirea TVP și PE recurente.
Durata scurtă a terapiei (cel puțin 3 luni) trebuie luată în considerare la pacienții cu TVP sau PE provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenții chirurgicale majore recente sau traume). Durata mai lungă a terapiei trebuie luată în considerare la pacienții cu TVP provocată sau EP, care nu au legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau cu antecedente de TVP sau EP recurente.
Când este indicată prevenirea prelungită a TVP recurente și a EP (după finalizarea terapiei de cel puțin 6 luni pentru TVP sau PE), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la care riscul de TVP recurentă sau PE este considerat ridicat, cum ar fi cei cu comorbidități complicate, sau care au dezvoltat TVP recurentă sau PE în prevenirea prelungită cu Xarelto 10 mg o dată pe zi, trebuie administrată o doză de 20 mg Xarelto o dată pe zi. considerat.
Durata terapiei și selecția dozei trebuie individualizate după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului împotriva riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).
Pentru a susține trecerea dozei de la 15 mg la 20 mg după Ziua 21, este disponibil un pachet de inițiere a tratamentului cu Xarelto timp de 4 săptămâni pentru tratamentul TVP / PE.
Dacă se omite o doză în timpul fazei de tratament de 15 mg de două ori pe zi (ziua 1 - 21), pacientul trebuie să ia Xarelto imediat pentru a asigura aportul de 30 mg Xarelto pe zi. În acest caz, două comprimate de 15 mg pot fi luate simultan. Pacientul trebuie să continue cu doza regulată de 15 mg de două ori pe zi, după cum se recomandă în ziua următoare.
Dacă se omite o doză în timpul fazei de tratament o dată pe zi, pacientul trebuie să ia Xarelto imediat și să continue în ziua următoare cu administrarea o dată pe zi, după cum se recomandă. Doza nu trebuie dublată în aceeași zi pentru a compensa doza uitată.
Conversia de la antagoniștii vitaminei K (VKA) la Xarelto
Pentru pacienții tratați pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice, tratamentul cu VKA trebuie oprit și terapia cu Xarelto trebuie inițiată atunci când raportul internațional normalizat (INR) este ≤ 3,0.
Pentru pacienții tratați pentru TVP, EP și prevenirea recurenței, tratamentul cu VKA trebuie oprit și terapia cu Xarelto trebuie inițiată odată ce INR este ≤ 2,5.
La convertirea pacienților de la VKAs la Xarelto, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea de Xarelto. INR nu este valid pentru a măsura activitatea anticoagulantă a Xarelto și, prin urmare, nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.5).
Conversia de la Xarelto la antagoniștii vitaminei K (VKA)
Există un potențial de anticoagulare inadecvată în timpul tranziției de la Xarelto la VKA. Ar trebui asigurată o anticoagulare adecvată continuă în timpul oricărei tranziții la un anticoagulant alternativ. Trebuie remarcat faptul că Xarelto poate contribui la un INR crescut.
La pacienții care convertesc de la Xarelto la VKA, VKA trebuie administrat concomitent până când INR este ≥ 2,0. În primele două zile ale perioadei de conversie, trebuie utilizată doza inițială standard de VKA, urmată de dozarea VKA, conform ghidului testelor INR. În timp ce pacienții sunt tratați atât cu Xarelto cât și cu VKA, INR nu trebuie testat mai devreme de 24 de ore după doza anterioară, ci înainte de următoarea doză de Xarelto. După întreruperea tratamentului cu Xarelto, testarea INR se poate face în mod fiabil la cel puțin 24 de ore de la ultima doză (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Trecerea de la anticoagulante parenterale la Xarelto
Pentru pacienții care primesc în prezent un anticoagulant parenteral, întrerupeți anticoagulantul parenteral și începeți Xarelto cu 0 până la 2 ore înainte de ora în care urmează următoarea administrare programată a medicamentului parenteral (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) sau în momentul întreruperii tratamentului medicament parenteral administrat continuu (de exemplu heparină intravenoasă nefracționată).
Conversia de la Xarelto la anticoagulante parenterale
Se administrează prima doză de anticoagulant parenteral în momentul administrării următoarei doze de Xarelto.
Populații speciale
Insuficiență renală
Datele clinice limitate pentru pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml / min) indică faptul că concentrațiile plasmatice de rivaroxaban sunt semnificativ crescute. Prin urmare, Xarelto trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Utilizarea nu este recomandată la pacienții cu clearance-ul creatininei <15 ml / min (vezi pct. 4.4 și 5.2).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml / min) sau severă (clearance-ul creatininei 15-29 ml / min) se aplică următoarele recomandări de doză:
- Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
- Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și PE recurente: pacienții trebuie tratați cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. Ulterior, atunci când doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi, dacă riscul de sângerare al pacientului depășește riscul de TVP recurentă și PE. Recomandarea pentru utilizarea a 15 mg se bazează pe modelarea PK și nu a fost studiată în acest cadru clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 și 5.2).
Când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml / min) (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Xarelto este contraindicat la pacienții cu boală hepatică asociată cu coagulopatie și cu risc de sângerare relevant clinic, inclusiv la pacienții cu ciroză cu Child Pugh B și C (vezi pct. 4.3 și 5.2).
Populația vârstnică
Nicio ajustare a dozei (vezi pct. 5.2)
Greutate corporala
Nicio ajustare a dozei (vezi pct. 5.2)
Gen
Nicio ajustare a dozei (vezi pct. 5.2)
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea Xarelto la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Xarelto nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani.
Pacienții supuși cardioversiei
Xarelto poate fi inițiat sau continuat la pacienții care pot necesita cardioversie.
Pentru cardioversia ghidată cu ecocardiograma transesofagiană (TEE) la pacienții care nu au fost tratați anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Xarelto trebuie început cu cel puțin 4 ore înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 și 5.2). Pentru toți pacienții, trebuie solicitată confirmarea înainte de cardioversie a faptului că pacientul a luat Xarelto așa cum este prescris. Deciziile privind inițierea și durata tratamentului trebuie să țină seama de recomandările stabilite pentru tratamentul anticoagulant la pacienții cărora li se face cardioversie.
Pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară care suferă PCI (intervenție coronariană percutanată) cu plasare de stent
Există o experiență limitată a unei doze reduse de 15 mg Xarelto o dată pe zi (sau 10 mg Xarelto o dată pe zi la pacienții cu insuficiență renală moderată [clearance-ul creatininei 30 - 49 ml / min]) în plus față de un inhibitor P2Y12 timp de maximum 12 luni la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care necesită anticoagulare orală și care suferă PCI cu plasare de stent (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Mod de administrare
Xarelto este pentru uz oral.
Comprimatele trebuie luate cu alimente (vezi pct. 5.2).
Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi, comprimatul Xarelto poate fi zdrobit și amestecat cu apă sau piure de mere imediat înainte de utilizare și administrat pe cale orală. După administrarea Xarelto zdrobit 15 mg sau 20 mg comprimate filmate, doza trebuie urmată imediat de alimente.
Comprimatul Xarelto zdrobit poate fi administrat și prin tuburi gastrice după confirmarea plasării gastrice corecte a tubului. Comprimatul zdrobit trebuie administrat într-o cantitate mică de apă printr-un tub gastric, după care trebuie spălat cu apă. După administrarea Xarelto zdrobit 15 mg sau 20 mg comprimate filmate, doza trebuie apoi urmată imediat de hrănire enterală (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Sângerări active semnificative clinic.
Leziune sau afecțiune, dacă este considerat un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulcerații gastrointestinale actuale sau recente, prezența unor neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, leziuni cerebrale sau spinale recente, intervenții chirurgicale recente la nivelul creierului, coloanei vertebrale sau oftalmice, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene cunoscute sau suspectate,
malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau majore anomalii vasculare intraspinale sau intracerebrale.
Tratament concomitent cu orice alt anticoagulant, de exemplu heparină nefracționată (UFH), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivați ai heparinei (fondaparinux etc.), anticoagulante orale (warfarină, dabigatran etexilat, apixaban etc.) cu excepția în circumstanțe specifice de schimbare a terapiei anticoagulante (vezi pct. 4.2) sau când UFH se administrează la dozele necesare pentru menținerea unui cateter venos sau arterial central deschis (vezi pct. 4.5).
Boală hepatică asociată cu coagulopatie și risc de sângerare relevant clinic, inclusiv pacienți cirotici cu Child Pugh B și C (vezi pct. 5.2).
Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Supravegherea clinică în conformitate cu practica anticoagulantă este recomandată pe toată durata tratamentului.
Riscul hemoragic
Ca și în cazul altor anticoagulante, pacienții care iau Xarelto trebuie să fie observați cu atenție pentru semne de sângerare. Se recomandă utilizarea cu precauție în condiții cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Xarelto trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).
În studiile clinice, sângerările mucoasei (de exemplu, epistaxis, gingival, gastrointestinal, genito urinar, inclusiv sângerări vaginale anormale sau creșterea sângerării menstruale) și anemie au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului cu rivaroxaban pe termen lung, comparativ cu tratamentul cu VKA. Astfel, pe lângă o supraveghere clinică adecvată, testarea de laborator a hemoglobinei / hematocritului ar putea fi utilă pentru a detecta sângerarea ocultă și pentru a cuantifica relevanța clinică a sângerării evidente, după cum sa considerat adecvat.
Mai multe subgrupuri de pacienți, așa cum se detaliază mai jos, prezintă un risc crescut de sângerare. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru semne și simptome ale complicațiilor hemoragice și anemiei după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Orice scădere inexplicabilă a hemoglobinei sau a tensiunii arteriale ar trebui să ducă la căutarea unui loc de sângerare.
Deși tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, nivelurile de rivaroxaban măsurate cu o analiză cantitativă calibrată anti-factor Xa pot fi utile în situații excepționale în care cunoașterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta la informarea deciziilor clinice, de exemplu, supradozaj și intervenții chirurgicale de urgență (vezi secțiunile 5.1 și 5.2).
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml / min), concentrațiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. Xarelto trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu clearance-ul creatininei 15 - 29 ml / min. Utilizarea nu este recomandată la pacienții cu clearance-ul creatininei <15 ml / min (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Xarelto trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentrațiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).
Interacțiunea cu alte medicamente
Utilizarea Xarelto nu este recomandată la pacienții care primesc tratament sistemic concomitent cu azole-antimicotice (cum ar fi ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanțe active sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 și P-gp și, prin urmare, pot crește concentrațiile plasmatice de rivaroxaban la un nivel relevant clinic (în medie de 2,6 ori), ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.5).
Trebuie avut grijă dacă pacienții sunt tratați concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum ar fi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inhibitori ai acidului acetilsalicilic și agregării trombocitelor sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării seringinei norepinefrină ( SNRI). Pentru pacienții cu risc de boală gastro-intestinală ulcerativă, poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).
Alți factori de risc hemoragici
Ca și în cazul altor antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienții cu risc crescut de sângerare, cum ar fi:
• tulburări de sângerare congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte boli gastrointestinale fără ulcerații active care pot duce la complicații sângerante (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită și boală de reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronșiectazii sau antecedente de sângerări pulmonare
Pacienții cu valve protetice
Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au suferit recent înlocuirea valvei aortice transcatheter (TAVR). Siguranța și eficacitatea Xarelto nu au fost studiate la pacienții cu valve cardiace protetice; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că Xarelto asigură o anticoagulare adecvată la această populație de pacienți. Tratamentul cu Xarelto nu este recomandat acestor pacienți.
Pacienți cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (DOAC), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate pacienților cu antecedente de tromboză cărora li se diagnostică sindromul antifosfolipidic. În special pentru pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru anticoagulantul lupus, anticorpii anticardiolipină și anticorpii anti-beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu DOACs ar putea fi asociat cu rate crescute de evenimente trombotice recurente comparativ cu terapia antagonistă a vitaminei K.
Pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care suferă PCI cu plasare de stent
Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervențional cu obiectivul principal de a evalua siguranța la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care sunt supuși PCI cu plasare de stent. Datele privind eficacitatea la această populație sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru acești pacienți cu antecedente de accident vascular cerebral / atac ischemic tranzitor (TIA).
Pacienți cu PE instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienți care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară
Xarelto nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracționată la pacienții cu embolie pulmonară care sunt hemodinamic instabili sau pot primi tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranța și eficacitatea Xarelto nu au fost stabilite în aceste situații clinice.
Anestezie sau puncție a coloanei vertebrale / epidurale
Când se utilizează anestezie neuraxială (anestezie spinală / epidurală) sau puncție spinală / epidurală, pacienții tratați cu agenți antitrombotici pentru prevenirea complicațiilor tromboembolice prezintă riscul de a dezvolta un hematom epidural sau spinal care poate duce la paralizie pe termen lung sau permanent. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin utilizarea postoperatorie a cateterelor epidurale interioare sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi, de asemenea, crescut prin puncție epidurală sau spinală traumatică sau repetată. Pacienții trebuie să fie monitorizați frecvent pentru semne și simptome de afectare neurologică (de exemplu amorțeală sau slăbiciune a picioarelor, disfuncție a intestinului sau a vezicii urinare). Dacă se constată compromis neurologic, este necesar un diagnostic și un tratament urgent. Înainte de intervenția neuraxială, medicul trebuie să ia în considerare beneficiul potențial comparativ cu riscul la pacienții cu anticoagulare sau la pacienții care urmează să fie anticoagulați pentru tromboprofilaxie. Nu există experiență clinică cu utilizarea rivaroxaban de 15 mg în aceste situații.
Pentru a reduce riscul potențial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă de rivaroxaban și anestezie neuraxială (epidurală / spinală) sau puncție spinală, luați în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau a puncției lombare se realizează cel mai bine atunci când se estimează că efectul anticoagulant al rivaroxabanului este scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru a atinge un efect anticoagulant suficient de scăzut la fiecare pacient nu este cunoscut.
Pentru îndepărtarea unui cateter epidural și pe baza caracteristicilor generale ale PK, cel puțin 2 ore de înjumătățire plasmatică, adică cel puțin 18 ore la pacienții tineri și 26 de ore la pacienții vârstnici trebuie să treacă după ultima administrare a rivaroxaban (vezi pct. 5.2). După îndepărtarea cateterului, trebuie să treacă cel puțin 6 ore înainte de administrarea următoarei doze de rivaroxaban.
Dacă apare o puncție traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie întârziată timp de 24 de ore.
Recomandări de dozare înainte și după procedurile invazive și intervenția chirurgicală
Daca este necesară o procedură invazivă sau o intervenție chirurgicală, Xarelto 15 mg trebuie oprit cu cel puțin 24 de ore înainte de intervenție, dacă este posibil și pe baza judecății clinice a medicului.
Dacă procedura nu poate fi întârziată, riscul crescut de sângerare ar trebui evaluat în funcție de urgența intervenției.
Xarelto trebuie reluat cât mai curând posibil după procedura invazivă sau intervenția chirurgicală, cu condiția ca situația clinică să permită și să fie stabilită hemostaza adecvată, așa cum a fost stabilit de medicul curant (vezi pct. 5.2).
Populația vârstnică
Creșterea vârstei poate crește riscul hemoragic (vezi pct. 5.2).
Reacții dermatologice
Au fost raportate reacții cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson / necroliză epidermică toxică și sindrom DRESS, în timpul supravegherii după punerea pe piață în asociere cu utilizarea rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienții par să prezinte cel mai mare risc pentru aceste reacții la începutul tratamentului: debutul reacției care apare în majoritatea cazurilor în primele săptămâni de tratament. Rivaroxaban trebuie întrerupt la prima apariție a unei erupții cutanate severe (de exemplu, răspândire, intensă și / sau vezicule) sau orice alt semn de hipersensibilitate coroborat cu leziuni ale mucoasei.
Informații despre excipienți
Xarelto conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Inhibitori ai CYP3A4 și P-gp
Administrarea concomitentă de rivaroxaban cu ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a dus la o creștere de 2,6 ori / 2,5 ori a valorilor medii ale ASC și o creștere de ori mai mare de 1,7 ori / 1,6 în medie rivaroxaban C max , cu creșteri semnificative ale efectelor farmacodinamice care pot duce la un risc crescut de sângerare. Prin urmare, utilizarea Xarelto nu este recomandată la pacienții care primesc tratament sistemic concomitent cu azol-antimicotice, cum ar fi ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanțe active sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 și P-gp (vezi pct. 4.4).
Substanțele active care inhibă puternic doar una dintre căile de eliminare a rivaroxabanului, fie CYP3A4, fie P-gp, sunt de așteptat să crească concentrațiile plasmatice de rivaroxaban într-o măsură mai mică. Claritromicina (500 mg de două ori pe zi), de exemplu, considerată ca un inhibitor puternic al CYP3A4 și un inhibitor moderat al P-gp, a dus la o creștere de 1,5 ori a ASC a rivaroxabanului mediu și la o creștere de 1,4 ori a C max . Interacțiunea cu claritromicină nu este probabil relevantă clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativă la pacienții cu risc crescut. (Pentru pacienții cu insuficiență renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care inhibă moderat CYP3A4 și P-gp, a condus la o creștere de 1,3 ori a ASC și C max maxime ale rivaroxabanului . Interacțiunea cu eritromicina nu este probabil relevantă clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativă la pacienții cu risc crescut.
La subiecții cu insuficiență renală ușoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a condus la o creștere de 1,8 ori a ASC medie a rivaroxabanului și o creștere de 1,6 ori a C max, în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. La subiecții cu insuficiență renală moderată, eritromicina a condus la o creștere de 2,0 ori a ASC a rivaroxabanului mediu și o creștere de 1,6 ori a Cmax în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. Efectul eritromicinei este aditiv la cel al insuficienței renale (vezi pct. 4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), considerat ca un inhibitor moderat al CYP3A4, a dus la o creștere de 1,4 ori a ASC a rivaroxabanului mediu și la o creștere de 1,3 ori a C max medie . Interacțiunea cu fluconazolul nu este probabil relevantă clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativă la pacienții cu risc crescut. (Pentru pacienții cu insuficiență renală: vezi pct. 4.4).
Având în vedere datele clinice limitate disponibile cu dronedaronă, trebuie evitată administrarea concomitentă cu rivaroxaban.
Anticoagulante
După administrarea combinată de enoxaparină (doză unică de 40 mg) și rivaroxaban (doză unică de 10 mg) s-a observat un efect aditiv asupra activității anti-factor Xa fără efecte suplimentare asupra testelor de coagulare (PT, aPTT). Enoxaparina nu a afectat farmacocinetica rivaroxabanului.
Datorită riscului crescut de sângerare, trebuie acordată atenție dacă pacienții sunt tratați concomitent cu orice alt anticoagulant (vezi pct. 4.3 și 4.4).
AINS / inhibitori ai agregării plachetare
Nu s-a observat o prelungire relevantă din punct de vedere clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) și 500 mg naproxen. Cu toate acestea, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunțat.
Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.
Clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg urmată de doza de întreținere de 75 mg) nu a prezentat o interacțiune farmacocinetică cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creștere relevantă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienți care nu a fost corelată cu agregarea plachetară, P-selectin sau nivelurile receptorilor GPIIb / IIIa.
Trebuie avut grijă dacă pacienții sunt tratați concomitent cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) și cu inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
SSRI / SNRI
Ca și în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de sângerare în cazul utilizării concomitente cu SSRI sau SNRI datorită efectului lor raportat asupra trombocitelor. Când s-a utilizat concomitent în programul clinic cu rivaroxaban, s-au observat rate mai mari numeric de sângerări majore sau non majore relevante clinic la toate grupurile de tratament.
Warfarina
Conversia pacienților de la warfarina antagonistă a vitaminei K (INR 2.0 la 3.0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2.0 la 3.0) a crescut timpul de protrombină / INR (Neoplastin) mai mult decât aditiv (valori INR individuale) pot fi observate până la 12), în timp ce efectele asupra aPTT, inhibarea activității factorului Xa și potențialul de trombină endogenă au fost aditive.
Dacă se dorește testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban în timpul perioadei de conversie, se poate utiliza activitatea anti-factor Xa, PiCT și Heptest, deoarece aceste teste nu au fost afectate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (inclusiv PT, aPTT, inhibarea activității factorului Xa și ETP) au reflectat doar efectul rivaroxabanului.
Dacă se dorește testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei în timpul perioadei de conversie, măsurarea INR poate fi utilizată la canalul C al rivaroxabanului (24 de ore după administrarea anterioară a rivaroxabanului), deoarece acest test este afectat minim de rivaroxaban în acest moment.
Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică între warfarină și rivaroxaban.
Inductori CYP3A4
Administrarea concomitentă de rivaroxaban cu un puternic inductor al CYP3A4 rifampicină a dus la o scădere cu aproximativ 50% a ASC medie a rivaroxabanului, cu scăderi paralele ale efectelor sale farmacodinamice. Utilizarea concomitentă a rivaroxaban cu alți inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum) ) poate duce, de asemenea, la reducerea concentrațiilor plasmatice de rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepția cazului în care pacientul este atent observat pentru semne și simptome de tromboză.
Alte terapii concomitente
Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substratul P-gp), atorvastatina (substratul CYP3A4 și P-gp) sau omeprazol (inhibitor al pompei de protoni). Rivaroxaban nu inhibă și nici nu induce izoforme majore ale CYP, cum ar fi CYP3A4.
Parametrii de laborator
Parametrii de coagulare (de exemplu, PT, aPTT, HepTest) sunt afectați așa cum era de așteptat de modul de acțiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Siguranța și eficacitatea Xarelto nu au fost stabilite la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datorită toxicității potențiale asupra funcției de reproducere, a riscului intrinsec de sângerare și a dovezilor că rivaroxaban trece placenta, Xarelto este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
Alăptarea
Siguranța și eficacitatea Xarelto nu au fost stabilite la femeile care alăptează. Datele de la animale indică faptul că rivaroxabanul este secretat în lapte. Prin urmare, Xarelto este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată o decizie dacă se întrerupe alăptarea sau se întrerupe / se abține de la tratament.
Fertilitate
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru a evalua efectele asupra fertilității. Într-un studiu privind fertilitatea masculină și feminină la șobolani nu s-au observat efecte (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Xarelto are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Au fost raportate reacții adverse precum sincopă (frecvență: mai puțin frecvente) și amețeli (frecvență: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienții care prezintă aceste reacții adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Siguranța rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii de fază III, incluzând 53.103 pacienți expuși la rivaroxaban.
Cele mai frecvent raportate reacții adverse la pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban au fost sângerări (vezi pct. 4.4 și „Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos) . Cele mai frecvent raportate sângerări au fost epistaxisul (4,5%) și hemoragia tractului gastro-intestinal (3,8%).
Listă tabelată a reacțiilor adverse
Frecvențele reacțiilor adverse raportate cu Xarelto sunt rezumate în Tabelul 3 de mai jos în funcție de clasa de sisteme de organe (în MedDRA) și de frecvență.
Frecvențele sunt definite ca:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 la <1/10)
mai puțin frecvente (≥ 1 / 1.000 până la <1/100)
rare (≥ 1 / 10.000 la <1 / 1.000)
foarte rare (<1 / 10.000)
necunoscut (nu poate fi estimat din datele disponibile)
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri rare de supradozaj de până la 600 mg, fără complicații sângerante sau alte reacții adverse. Datorită absorbției limitate, este de așteptat un efect plafon fără o creștere suplimentară a expunerii plasmatice medii la doze supraterapeutice de 50 mg rivaroxaban sau mai mari.
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban (consultați Rezumatul caracteristicilor produsului andexanet alfa).
Poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat pentru a reduce absorbția în caz de supradozaj cu rivaroxaban.
Tratamentul sângerării
În cazul în care apare o complicație de sângerare la un pacient care primește rivaroxaban, următoarea administrare a rivaroxaban trebuie amânată sau tratamentul trebuie întrerupt, după caz. Rivaroxaban are un timp de înjumătățire de aproximativ 5 până la 13 ore (vezi pct. 5.2). Tratamentul trebuie individualizat în funcție de gravitatea și localizarea hemoragiei. Tratamentul simptomatic adecvat poate fi utilizat după cum este necesar, cum ar fi compresie mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, înlocuirea lichidelor și suport hemodinamic, produse din sânge (globule roșii ambalate sau plasmă congelată proaspătă, în funcție de anemie sau coagulopatie ) sau trombocite.
Dacă sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile de mai sus, fie administrarea unui agent specific de inversare a inhibitorului factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxabanului, fie a unui agent de inversare procoagulant specific, cum ar fi concentratul complexului de protrombină (PCC), trebuie luat în considerare concentratul de complex de protrombină activat (APCC) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, există în prezent o experiență clinică foarte limitată în ceea ce privește utilizarea acestor medicamente la persoanele care primesc rivaroxaban. Recomandarea se bazează și pe date non-clinice limitate. Re-dozarea factorului VIIa recombinant trebuie luată în considerare și titrată în funcție de îmbunătățirea sângerării. În funcție de disponibilitatea locală, ar trebui luată în considerare consultarea cu un expert în coagulare în cazul sângerărilor majore (vezi secțiunea 5.
Sulfatul de protamină și vitamina K nu sunt de așteptat să afecteze activitatea anticoagulantă a rivaroxabanului. Există experiență limitată cu acid tranexamic și nu există experiență cu acid aminocaproic și aprotinină la persoanele care primesc rivaroxaban. Nu există nici o justificare științifică a beneficiului și nici experiență în utilizarea desmopresinei hemostatice sistemice la persoanele care primesc rivaroxaban. Datorită legării ridicate a proteinelor plasmatice, nu se așteaptă ca rivaroxaban să fie dializabil.
5. Proprietăți farmacologice
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antitrombotici, inhibitori direcți ai factorului Xa, codul ATC: B01AF01
Mecanism de acțiune
Rivaroxaban este un inhibitor direct selectiv al factorului Xa direct, cu biodisponibilitate orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă și extrinsecă a cascadei de coagulare a sângelui, inhibând atât formarea trombinei, cât și dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factor II activat) și nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamice
Inhibarea dependentă de doză a activității factorului Xa a fost observată la om. Timpul de protrombină (PT) este influențat de rivaroxaban într-un mod dependent de doză, cu o strânsă corelație cu concentrațiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă se folosește Neoplastin pentru test. Alți reactivi ar oferi rezultate diferite. Citirea pentru PT se face în câteva secunde, deoarece INR este calibrat și validat numai pentru cumarine și nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.
La pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP și PE și pentru prevenirea recurenței, percentilele de 5/95 pentru PT (Neoplastin) la 2 - 4 ore după administrarea comprimatelor (adică la momentul efectului maxim) pentru 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi au variat de la 17 până la 32 s și pentru 20 mg rivaroxaban o dată pe zi, între 15 și 30 s. La jgheab (8 - 16 ore după administrarea tabletelor), percentilele de 5/95 pentru 15 mg de două ori pe zi au variat între 14 și 24 s și pentru 20 mg o dată pe zi (18 - 30 ore după administrarea tabletelor) de la 13 la 20 s.
La pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care primesc rivaroxaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice, percentilele 5/95 pentru PT (Neoplastin) 1 - 4 ore după administrarea comprimatelor (adică la momentul efectului maxim) la pacienții tratați cu 20 mg o dată pe zi a variat între 14 și 40 s și la pacienții cu insuficiență renală moderată tratați cu 15 mg o dată pe zi de la 10 la 50 s. La depresiune (16 - 36 h după administrarea comprimatelor), percentilele de 5/95 la pacienții tratați cu 20 mg o dată pe zi au variat între 12 și 26 s și la pacienții cu insuficiență renală moderată tratați cu 15 mg o dată pe zi între 12 și 26 s.
Într-un studiu clinic de farmacologie privind inversarea farmacodinamicii rivaroxaban la subiecți adulți sănătoși (n = 22), efectele dozelor unice (50 UI / kg) a două tipuri diferite de PCC, un PCC cu 3 factori (Factori II, IX și X) și un PCC cu 4 factori (Factorii II, VII, IX și X) au fost evaluați. PCC cu 3 factori a redus valorile medii ale Neoplastinei PT cu aproximativ 1,0 secunde în 30 de minute, comparativ cu reduceri de aproximativ 3,5 secunde observate cu PCC cu 4 factori. În schimb, PCC cu 3 factori a avut un efect general mai mare și mai rapid asupra inversării modificărilor în generarea de trombină endogenă decât PCC cu 4 factori (vezi secțiunea 4.9).
Timpul de tromboplastină parțială activată (aPTT) și HepTest sunt, de asemenea, prelungite în funcție de doză; cu toate acestea, nu sunt recomandate pentru a evalua efectul farmacodinamic al rivaroxabanului. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în rutina clinică. Cu toate acestea, dacă nivelurile de rivaroxaban indicate clinic pot fi măsurate prin teste cantitative calibrate anti-factor Xa (vezi pct. 5.2).
Eficacitate și siguranță clinică
Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară
Programul clinic Xarelto a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea Xarelto pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară.
În studiul pivot dublu orb ROCKET AF, 14.264 de pacienți au fost repartizați fie la Xarelto 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienții cu clearance-ul creatininei 30 - 49 ml / min), fie la warfarină titrată la un INR țintă de 2,5 (terapeutic între 2,0 și 3,0). Timpul mediu de tratament a fost de 19 luni, iar durata generală a tratamentului a fost de până la 41 de luni.
34,9% dintre pacienți au fost tratați cu acid acetilsalicilic și 11,4% au fost tratați cu antiaritmici de clasa III, inclusiv amiodaronă.
Xarelto nu a fost inferior warfarinei pentru obiectivul compozit primar al accidentului vascular cerebral și al emboliei sistemice non-SNC. În populația per protocol de tratament, accident vascular cerebral sau embolie sistemică au apărut la 188 de pacienți tratați cu rivaroxaban (1,71% pe an) și 241 cu warfarină (2,16% pe an) (HR 0,79; IC 95%, 0,66 - 0,96; P <0,001 pentru non-inferioritate). Dintre toți pacienții randomizați analizați în funcție de ITT, evenimentele primare au apărut în 269 pe rivaroxaban (2,12% pe an) și 306 pe warfarină (2,42% pe an) (HR 0,88; IC 95%, 0,74 - 1,03; P <0,001 pentru inferioritate; P = 0,117 pentru superioritate). Rezultatele pentru obiectivele secundare testate în ordine ierarhică în analiza ITT sunt afișate în Tabelul 4.
Dintre pacienții din grupul cu warfarină, valorile INR au fost în intervalul terapeutic (2,0 până la 3,0) o medie de 55% din timp (mediană, 58%; interval intercuartil, 43 până la 71). Efectul rivaroxaban nu a diferit în funcție de nivelul TTR central (Timp în intervalul țintă INR de 2,0 - 3,0) în quartile de dimensiuni egale (P = 0,74 pentru interacțiune). În cadrul celei mai mari quartile în funcție de centru, raportul de risc (HR) cu rivaroxaban versus warfarină a fost de 0,74 (IC 95%, 0,49 - 1,12).
Ratele de incidență pentru principalul rezultat al siguranței (evenimente hemoragice relevante clinic majore și non majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.
Pacienții supuși cardioversiei
Un studiu prospectiv, randomizat, deschis, multicentric, explorator, cu evaluare a punctului final orb (X-VERT) a fost efectuat la 1504 pacienți (naivi anticoagulanți orali și pre-tratați) cu fibrilație atrială non-valvulară programată pentru cardioversie pentru a compara rivaroxaban cu doza -VKA ajustat (randomizat 2: 1), pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Au fost utilizate strategii ghidate TEE (1 - 5 zile de pre-tratament) sau convenționale (cel puțin trei săptămâni de pre-tratament). Rezultatul principal al eficacității (accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, embolie sistemică non-SNC, infarct miocardic (IM) și deces cardiovascular) a apărut la 5 (0,5%) pacienți din grupul cu rivaroxaban (n = 978) și 5 (1,0%) pacienți din grupul VKA (n = 492; RR 0,50; IC 95% 0,15-1,73; populație ITT modificată). Principalul rezultat de siguranță (sângerări majore) a apărut la 6 (0,6%) și 4 (0,8%) pacienți din grupurile cu rivaroxaban (n = 988) și respectiv cu VKA (n = 499), respectiv (RR 0,76; IC 95% 0,21-2,67 ; populație de siguranță). Acest studiu explorator a arătat eficacitate și siguranță comparabile între grupurile de tratament cu rivaroxaban și VKA în contextul cardioversiei.
Pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care suferă PCI cu plasare de stent
Un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) a fost efectuat la 2.124 pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară care au suferit PCI cu plasare de stent pentru boala aterosclerotică primară pentru a compara siguranța a două regimuri de rivaroxaban și a unui regim VKA. Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un mod 1: 1: 1 pentru o terapie generală de 12 luni. Pacienții cu antecedente de AVC sau TIA au fost excluși.
Grupul 1 a primit rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (10 mg o dată pe zi la pacienții cu clearance al creatininei 30 - 49 ml / min) plus inhibitor P2Y12. Grupul 2 a primit rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi plus DAPT (terapie antiplachetară dublă adică clopidogrel 75 mg [sau inhibitor alternativ P2Y12] plus acid acetilsalicilic cu doze mici [ASA]) timp de 1, 6 sau 12 luni urmat de rivaroxaban 15 mg (sau 10 mg pentru subiecții cu clearance-ul creatininei 30 - 49 ml / min) o dată pe zi plus ASA în doză mică. Grupul 3 a primit VKA ajustat în funcție de doză plus DAPT timp de 1, 6 sau 12 luni urmat de VKA ajustat în funcție de doză plus ASA în doză mică.
Obiectivul principal de siguranță, evenimente hemoragice semnificative clinic, au apărut la 109 (15,7%), 117 (16,6%) și 167 (24,0%) subiecți din grupul 1, grupul 2 și grupul 3, respectiv (HR 0,59; IC 95% 0,47 -0,76; p <0,001 și HR 0,63; IC 95% 0,50-0,80; p <0,001, respectiv). Obiectivul secundar (compus din evenimente cardiovasculare CV moarte, IM sau accident vascular cerebral) a apărut la 41 (5,9%), 36 (5,1%) și 36 (5,2%) subiecți din grupul 1, grupul 2 și respectiv grupul 3. Fiecare dintre regimurile cu rivaroxaban a prezentat o reducere semnificativă a evenimentelor de sângerare semnificative clinic comparativ cu regimul VKA la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care au suferit un PCI cu plasare de stent.
Obiectivul principal al PIONEER AF-PCI a fost evaluarea siguranței. Datele privind eficacitatea (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populație sunt limitate.
Tratamentul TVP, PE și prevenirea TVP și PE recurente
Programul clinic Xarelto a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea Xarelto în tratamentul inițial și continuu al TVP și PE acute și în prevenirea recurenței.
Peste 12.800 de pacienți au fost studiați în patru studii clinice randomizate de fază III controlate (Einstein TVP, Einstein PE, Einstein Extension și Einstein Choice) și, în plus, s-a efectuat o analiză combinată predefinită a studiilor Einstein TVP și Einstein PE. Durata generală a tratamentului combinat în toate studiile a fost de până la 21 de luni.
La Einstein TVP, au fost studiați 3.449 de pacienți cu TVP acută pentru tratamentul TVP și prevenirea TVP recurentă și a EP (pacienții care au prezentat EP simptomatică au fost excluși din acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcție de judecata clinică a investigatorului.
Pentru tratamentul inițial de 3 săptămâni al TVP acut 15 mg rivaroxaban a fost administrat de două ori pe zi. Acesta a fost urmat de 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.
În Einstein PE, 4.832 de pacienți cu PE acută au fost studiați pentru tratamentul PE și prevenirea recurentei TVP și PE. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcție de judecata clinică a investigatorului.
Pentru tratamentul inițial al PE acut, 15 mg rivaroxaban a fost administrat de două ori pe zi timp de trei săptămâni. Acesta a fost urmat de 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.
Atât în studiul Einstein TVP, cât și în studiul Einstein PE, regimul de tratament comparativ a constat din enoxaparină administrată timp de cel puțin 5 zile în combinație cu tratamentul antagonist al vitaminei K până când PT / INR a fost în intervalul terapeutic (≥ 2,0). Tratamentul a fost continuat cu un antagonist de vitamina K ajustat în doză pentru a menține valorile PT / INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.
În extensia Einstein au fost studiați 1.197 pacienți cu TVP sau EP pentru prevenirea TVP și PE recurente. Durata tratamentului a fost de încă 6 sau 12 luni la pacienții care au finalizat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcție de judecata clinică a investigatorului. Xarelto 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.
Einstein TVP, PE și Extension au folosit aceleași rezultate predefinite de eficacitate primară și secundară. Rezultatul principal al eficacității a fost TEV recurent simptomatic definit ca fiind compusul TVP recurent sau al EP fatală sau non-fatală. Rezultatul secundar al eficacității a fost definit ca fiind compusul TVP recurent, al EP non-fatal și al mortalității din toate cauzele.
În Einstein Choice, au fost studiați 3.396 pacienți cu TVP simptomatică confirmată și / sau EP care au finalizat 6-12 luni de tratament anticoagulant pentru prevenirea EP letale sau a TVP sau PE recurente simptomatice non-fatale. Pacienții cu indicație de anticoagulare continuată cu doze terapeutice au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data individuală de randomizare (mediană: 351 zile). Xarelto 20 mg o dată pe zi și Xarelto 10 mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg acid acetilsalicilic o dată pe zi.
Rezultatul principal al eficacității a fost TEV recurent simptomatic definit ca fiind compusul TVP recurent sau al EP fatală sau non-fatală.
În studiul Einstein TVP (vezi Tabelul 6), rivaroxaban s-a demonstrat că nu este inferior enoxaparinei / VKA pentru rezultatul primar al eficacității (p <0,0001 (test pentru non-inferioritate); HR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (test pentru superioritate)). Beneficiul clinic net pre-specificat (rezultatul primar al eficacității plus evenimente hemoragice majore) a fost raportat cu o FC de 0,67 ((IÎ 95%: 0,47 - 0,95), valoarea nominală p p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic o medie de 60,3% din timp pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile și 55,4%, 60,1% și 62,8% din timp în 3, 6 și 12 luni intenționate grupuri de durată a tratamentului, respectiv. În grupul cu enoxaparină / VKA, nu a existat o relație clară între nivelul TTR centru mediu (Timp în intervalul țintă INR de 2,0 - 3. 0) în terțele de dimensiuni egale și incidența TEV recurent (P = 0,932 pentru interacțiune). În cadrul celui mai înalt terț în funcție de centru, HR cu rivaroxaban versus warfarină a fost de 0,69 (IÎ 95%: 0,35 - 1,35).
Ratele de incidență pentru rezultatul primar de siguranță (evenimente hemoragice majore sau relevante clinic non-majore), precum și rezultatul secundar de siguranță (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Rivaroxaban se absoarbe rapid cu concentrații maxime (C max ) care apar la 2 - 4 ore după administrarea comprimatelor.
Absorbția orală a rivaroxabanului este aproape completă, iar biodisponibilitatea orală este mare (80 - 100%) pentru doza de 2,5 mg și 10 mg comprimate, indiferent de condițiile de post / hrănire. Aportul cu alimente nu afectează ASC sau Cmax de rivaroxaban la doza de 2,5 mg și 10 mg.
Datorită gradului redus de absorbție, a fost determinată biodisponibilitatea orală de 66% pentru comprimatul de 20 mg în condiții de post. Atunci când comprimatele de Xarelto 20 mg sunt luate împreună cu alimentele, s-au observat creșteri ale ASC medii cu 39% în comparație cu consumul de comprimate în condiții de post, indicând o absorbție aproape completă și o biodisponibilitate orală ridicată. Xarelto 15 mg și 20 mg trebuie administrat cu alimente (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica Rivaroxaban este aproximativ liniară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi în stare de repaus alimentar. În condiții de hrănire Xarelto 10 mg, 15 mg și 20 mg comprimate au demonstrat proporționalitatea dozei. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă dizolvare absorbție limitată cu scăderea biodisponibilității și scăderea ratei de absorbție cu creșterea dozei.
Variabilitatea în farmacocinetica rivaroxaban este moderată, cu variabilitate interindividuală (CV%) variind de la 30% la 40%.
Absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. O scădere cu 29% și 56% a ASC și Cmax comparativ cu comprimatul a fost raportată atunci când granulatul de rivaroxaban este eliberat în intestinul subțire proximal. Expunerea este redusă în continuare atunci când rivaroxaban este eliberat în intestinul subțire distal sau colon ascendent. Prin urmare, trebuie evitată administrarea de rivaroxaban distal la stomac, deoarece acest lucru poate duce la reducerea absorbției și expunerea la rivaroxaban.
Biodisponibilitatea (ASC și Cmax ) a fost comparabilă pentru 20 mg rivaroxaban administrat oral sub formă de comprimat zdrobit amestecat în piure de mere sau suspendat în apă și administrat printr-un tub gastric urmat de o masă lichidă, comparativ cu un comprimat întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporțional cu doza, al rivaroxabanului, rezultatele biodisponibilității din acest studiu se aplică probabil dozelor mai mici de rivaroxaban.
Distribuție
Legarea proteinelor plasmatice la om este ridicată, de la aproximativ 92% la 95%, albumina serică fiind componenta principală de legare. Volumul de distribuție este moderat, V ss fiind de aproximativ 50 de litri.
Biotransformare și eliminare
Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 suferă o degradare metabolică, jumătate fiind apoi eliminată pe cale renală, iar cealaltă jumătate eliminată pe cale fecală. 1/3 din doza administrată suferă o excreție renală directă ca substanță activă neschimbată în urină, în principal prin secreție renală activă.
Rivaroxaban este metabolizat prin mecanisme independente de CYP3A4, CYP2J2 și CYP. Degradarea oxidativă a porțiunii morfolinone și hidroliza legăturilor amidice sunt principalele locuri de biotransformare. Pe baza investigațiilor in vitro , rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare P-gp (P-glicoproteină) și Bcrp (proteină de rezistență la cancerul de sân).
Rivaroxaban nemodificat este cel mai important compus din plasma umană, fără a fi prezenți metaboliți circulanți majori sau activi. Cu un clearance sistemic de aproximativ 10 l / h, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanță cu clearance-ul redus. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea devine limitată la rata de absorbție. Eliminarea rivaroxabanului din plasmă are loc cu timpii de înjumătățire plasmatică de 5 până la 9 ore la persoanele tinere și cu timpii de înjumătățire plasmatică de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Populații speciale
Gen
Nu au existat diferențe relevante clinic în farmacocinetică și farmacodinamică între pacienții bărbați și femei.
Populația vârstnică
Pacienții vârstnici au prezentat concentrații plasmatice mai mari decât pacienții mai tineri, valorile medii ale ASC fiind de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal datorită clearance-ului total (aparent) redus și renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferite categorii de greutate
Extremele din greutatea corporală (<50 kg sau> 120 kg) au avut doar o influență mică asupra concentrațiilor plasmatice de rivaroxaban (mai puțin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferențe interetnice
Nu au fost observate diferențe interetnice relevante clinic între pacienții caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamica rivaroxaban.
Insuficiență hepatică
Pacienții cirotici cu insuficiență hepatică ușoară (clasificați drept Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore în farmacocinetica rivaroxaban (o creștere de 1,2 ori a ASC a rivaroxaban în medie), aproape comparabilă cu grupul lor de control sănătos. La pacienții cu ciroză cu insuficiență hepatică moderată (clasificată ca Child Pugh B), ASC medie a rivaroxaban a crescut semnificativ de 2,3 ori comparativ cu voluntarii sănătoși. ASC nelimitat a crescut de 2,6 ori. Acești pacienți au avut, de asemenea, o eliminare renală redusă a rivaroxaban, similar cu pacienții cu insuficiență renală moderată. Nu există date la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Inhibarea activității factorului Xa a fost crescută cu un factor de 2,6 la pacienții cu insuficiență hepatică moderată în comparație cu voluntarii sănătoși; prelungirea PT a fost în mod similar crescută cu un factor de 2,1. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând o relație mai puternică PK / PD între concentrație și PT.
Xarelto este contraindicat la pacienții cu boală hepatică asociată cu coagulopatie și cu risc de sângerare relevant clinic, inclusiv la pacienții cirotici cu Child Pugh B și C (vezi pct. 4.3).
Insuficiență renală
A existat o creștere a expunerii la rivaroxaban corelată cu scăderea funcției renale, după cum sa evaluat prin măsurători ale clearance-ului creatininei. La persoanele cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml / min), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml / min) și severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml / min), concentrațiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut 1,4 , De 1,5 și respectiv 1,6 ori. Creșterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunțate. La persoanele cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, inhibarea generală a activității factorului Xa a fost crescută cu un factor de 1,5, 1,9 și respectiv 2,0 comparativ cu voluntarii sănătoși; prelungirea PT a fost în mod similar crescută cu un factor de 1,3, 2,2 și respectiv 2,4. Nu există date la pacienții cu clearance-ul creatininei <15 ml / min.
Datorită legării ridicate a proteinelor plasmatice, nu se așteaptă ca rivaroxaban să fie dializabil.
Utilizarea nu este recomandată la pacienții cu clearance-ul creatininei <15 ml / min. Xarelto trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu clearance-ul creatininei 15 - 29 ml / min (vezi pct. 4.4).
Date farmacocinetice la pacienți
La pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP acută 20 mg o dată pe zi, concentrația medie geometrică (interval de predicție de 90%) la 2 - 4 ore și aproximativ 24 de ore după doză (reprezentând aproximativ concentrații maxime și minime în intervalul de doză) a fost de 215 (22 - 535) și respectiv 32 (6 - 239) mcg / l.
Relația farmacocinetică / farmacodinamică
Relația farmacocinetică / farmacodinamică (PK / PD) dintre concentrația plasmatică a rivaroxaban și mai multe obiective PD (inhibiția factorului Xa, PT, aPTT, Heptest) a fost evaluată după administrarea unei game largi de doze (5 - 30 mg de două ori pe zi). Relația dintre concentrația de rivaroxaban și activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine printr-un model E max . Pentru PT, modelul de interceptare liniară a descris în general datele mai bine. În funcție de diferiții reactivi PT utilizați, panta a diferit considerabil. Când s-a utilizat Neoplastin PT, valoarea inițială a PT a fost de aproximativ 13 s și panta a fost de aproximativ 3 până la 4 s / (100 mcg / l). Rezultatele analizelor PK / PD în fazele II și III au fost în concordanță cu datele stabilite la subiecții sănătoși.
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite pentru copii și adolescenți cu vârsta de până la 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate la doză unică, fototoxicitate, genotoxicitate, potențial cancerigen și toxicitate juvenilă.
Efectele observate în studiile de toxicitate cu doze repetate s-au datorat în principal activității farmacodinamice exagerate a rivaroxabanului. La șobolani, niveluri plasmatice crescute de IgG și IgA au fost observate la niveluri de expunere relevante clinic.
La șobolani, nu s-au observat efecte asupra fertilității masculine sau feminine. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere legată de modul de acțiune farmacologic al rivaroxabanului (de exemplu, complicații hemoragice). La concentrațiile plasmatice relevante din punct de vedere clinic au fost observate toxicitate embrio-fetală (pierderea post-implantare, osificare întârziată / progresivă, pete hepatice multiple de culoare deschisă) și o incidență crescută a malformațiilor frecvente, precum și modificări placentare. În studiul pre și post-natal la șobolani, s-a observat o viabilitate redusă a descendenților la doze toxice pentru baraje.
6. Date farmaceutice
6.1 Lista excipienților
Miezul tabletei
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat 2910.
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Film-coat
Macrogol 3350
2910. Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid de fier roșu (E 172)
6.2 Incompatibilități
Nu se aplică.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții speciale pentru depozitare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din folie PP / aluminiu în cutii de 10, 14, 28, 42 sau 98 comprimate filmate sau blistere perforate cu doză unitară în cutii de 10 x 1 sau 100 x 1 sau în ambalaje multiple conținând 100 (10 ambalaje de 10 x 1) comprimate filmate.
Blistere din PVC / PVDC / folie de aluminiu în cutii cu 14 comprimate filmate.
Flacoane din HDPE cu un capac filetat PP care conține 100 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminare și alte manipulări
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.
7. Titularul autorizației de introducere pe piață
Bayer AG
51368 Leverkusen
Germania
8. Numărul (numerele) autorizației de introducere pe piață
EU / 1/08/472 / 011-016, EU / 1/08/472/023, EU / 1/08/472/036, EU / 1/08/472/038, EU / 1/08/472 / 048.
9. Data primei autorizații / reînnoirea autorizației
Data primei autorizații: 30 septembrie 2008
Data ultimei reînnoiri: 22 mai 2018
10. Data revizuirii textului
10/2019
Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.
Caracteristici
Tip produs | Comprimate |
Concentratie | 15mg |
Review-uri
Pareri XARELTO 15mg X 98
Fii primul care sparge gheata!
Spune-ne parerea ta despre acest produs si porneste discutia.
Detii sau ai utilizat produsul?
Clientii pfarma.ro nu au adaugat inca opinii pentru acest produs. Fii primul care adauga o parere, folosind formularul de mai jos.
Alerta de pret
Produse similare
Ser fiziologic 90 mg/10 ml 5 fiole
Acesta este un medicament OTC si se poate elibera fara prescriptie medicala. Conform legislatiei in vigoare, pentru a-l putea comanda online...
ALOXI 500mcg x 1 CAPS. MOI 500mcg HELSINN BIREX PHARMA CSC - ANGELINI
Ce este Aloxi? Aloxi este un medicament care conține substanța activă palonosetron. Este disponibil sub formă de soluție injectabilă (250 micrograme în 5 ml de soluție) și sub formă de...
BETABIOPTAL 1,3 mg/g+2,5 mg/g X 1 GEL OFT. 1,3mg/g+2,5mg/g THEA FARMA S.P.A.
Indicații BETABIOPTAL gel este indicat în infecţii oftalmice nepurulente cu bacterii sensibile la cloramfenicol când este utilă asocierea acţiunii antiinflamatoare a betametazonei, în...
CIMZIA x 2 SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUT 200 mg UCB PHARMA SA
Indicații Artrită reumatoidă Cimzia, în asociere cu metotrexatul (MTX), este indicat pentru: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi,...
LODOZ 2,5mg/6,25mg x 30 COMPR. FILM. 2,5mg/6,25mg MERCK KGAA
Indicații Hipertensiune arterială esenţială uşoară sau moderată. Dozaj Doze Doza iniţială obişnuită este de un comprimat filmat de Lodoz 2,5 mg/6,25 mg o dată pe...
ZYPADHERA 300mg x 1 PULB. + SOLV. PT. SUSP. INJ. C 300mg ELI LILLY NEDERLAND
Zypadhera este un medicament sub forma de pulbere si solvent din care se obtine o suspensie injectabila cu eliberare prelungita. Acesta contine substanta activa olanzapina. „Eliberare...
ZYPREXA 10 mg x 28 COMPR. FILM. 10mg ELI LILLY NEDERLAND
1. CE ESTE ZYPREXA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ ZYPREXA aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice. ZYPREXA se foloseşte pentru tratamentul unei boli cu simptome cum ar fi:...
HIDRASEC 100 mg X 20 CAPS. 100mg BIOPROJET PHARMA - ABBOTT MYLAN
Ce este Hidrasec si pentru ce se utilizeaza Indicatii Hidrasec 100 mg capsule este indicat in tratamentul diareei acute la adulti. Daca se initiaza tratamentul etiologic al...
QUETIAPINA ZENTIVA 300 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 300mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
QUETIAPINA ZENTIVA 50 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 50mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
MILURIT 100 mg x 60 COMPR. 100mg EGIS PHARMACEUTICALS
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Milurit şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Milurit 3. Cum să utilizaţi Milurit 4. Reacţii adverse posibile...
OLSSA 40 mg/10 mg X 28 COMPR. FILM. 40mg/10mg HCS BVBA - KRKA
Ce găsiți în acest prospect: 1. Ce este Olssa și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Olssa 3. Cum să luați Olssa 4. Reacții adverse posibile...
TANDESAR 32 mg X 28 COMPR. 32mg TERAPIA S.A.
În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Tandesar şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Tandesar 3. Cum să luaţi Tandesar 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Tandesar...
OVESTIN 0,5 mg X 15 OVULE 0,5 mg ASPEN PHARMA TRADING
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ovestin 0,5 mg ovule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ovul conţine estriol 0,5 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi...
DEPAKINE CHRONO 300 mg X 100 COMPR. ELIB. PREL. 300mg SANOFI ROMANIA SRL
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Depakine Chrono şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Depakine Chrono 3. Cum să luaţi Depakine Chrono 4. Reacţii...
ZINNAT 500 mg X 10 COMPR. FILM. 500mg GLAXOSMITHKLINE (IRE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zinnat 500 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 500 mg sub formă de...
VENTOLIN 100 INHALER CFC-FREE X 1 SUSP. INHAL. PRESURIZATA 100µg/doza GLAXOSMITHKLINE (IRE
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Ventolin 100 Inhaler CFC-Free şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ventolin 100 Inhaler CFC-Free...
SERETIDE DISKUS 50 micrograme/100 micrograme X 1 PULB. INHAL.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Seretide Diskus şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Seretide Diskus 3. Cum să utilizaţi Seretide Diskus 4....
THYROZOL 20mg X 50 COMPR. FILM.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Thyrozol şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Thyrozol 3. Cum să utilizaţi Thyrozol 4. Reacţii adverse...
DAVIA 10 mg x 30 COMPR. FIL 10mg TERAPIA
Ce găsiţi ȋn acest prospect: 1. Ce este Davia şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Davia 3. Cum să utilizaţi Davia 4. Reacţii adverse posibile 5....
RASAGILINA RATIOPHARM 1 mg X 30 COMPR. 1mg TEVA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Rasagilină ratiopharm și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Rasagilină ratiopharm 3. Cum să luați Rasagilină ratiopharm...
FORXIGA 10 mg X 90 COMPR. FILM. 10mg ASTRAZENECA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Forxiga și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Forxiga 3. Cum să luați Forxiga 4. Reacții adverse posibile 5. Cum...