XOLAIR 150 mg x 1
ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.Pret cu TVA inclus
Descriere
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xolair 150 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine 150 mg omalizumab*.
După reconstituire, un flacon conţine omalizumab 125 mg/ml (150 mg în 1,2 ml).
*Omalizumab este un anticorp monoclonal umanizat produs prin tehnologie de recombinare a ADNului pe o linie de celule mamifere din ovar de hamster chinezesc (CHO).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulbere: liofilizat de culoare albă până la aproape albă
Solvent: soluție limpede și incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astm alergic
Xolair este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta cuprinsă între 6 până la < de 12 ani).
Tratamentul cu Xolair trebuie avut în vedere numai la pacienţii cu astm bronşic mediat cu certitudine de IgE (imunoglobulină E) (vezi pct. 4.2).
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste)
Xolair este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătăţirea controlului astmului bronşic la pacienţii cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer şi care au funcţia pulmonară redusă (FEV1 <80%), precum şi simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruşte în timpul nopţii şi care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta 2 cu acţiune de lungă durată.
Copii (cu vârsta între 6 şi <12 ani)
Xolair este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătăţirea controlului astmului bronşic la pacienţii cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer şi simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruşte în timpul nopţii şi care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta 2 cu acţiune de lungă durată.
Urticarie spontană cronică (USC)
Xolair este indicat ca tratament adjuvant al urticariei spontane cronice la pacienţi adulţi şi adolescenţi (12 ani şi peste această vârstă), cu răspuns neadecvat la tratamentul cu antihistaminice H1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Xolair trebuie iniţiat de către medici calificaţi în diagnosticarea şi tratamentul astmului bronşic sever persistent sau urticariei spontane cronice.
Astm alergic
Doze
Doza şi frecvenţa administrării adecvate de Xolair sunt stabilite în funcţie de cantitatea iniţială de IgE (UI/ml), determinată înainte de începerea tratamentului şi greutatea corporală (kg). Înainte de administrarea dozei iniţiale, pacienţilor trebuie să li se determine concentraţia IgE prin orice determinare uzuală a IgE totale serice, pentru stabilirea dozei. Pe baza acestor determinări, pentru fiecare administrare pot fi necesare 75 până la 600 mg de Xolair, administrate fracţionat în 1 până la 4 injectări.
Este puţin probabil ca pacienţii cu concentraţia IgE mai mică de 76 UI/ml să obţină beneficii terapeutice (vezi pct. 5.1). Înaintea iniţierii terapiei, medicii care prescriu acest medicament trebuie să se asigure că pacienţii adulţi şi adolescenţi cu valori ale concentraţiei IgE mai mici de 76 UI/ml şi copii (cu vârsta de la 6 până la <12 ani) cu valori ale concentraţiei IgE mai mici de 200 UI/ml prezintă reactivitate certă (RAST) in vitro la un alergen permanent.
În Tabelul 1 puteţi vedea o schemă de conversie, iar Tabelele 2 şi 3 prezintă schemele privind determinarea dozei la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta cuprinsă între 6 până la < de 12 ani).
Xolair nu trebuie administrat pacienţilor care, înainte de începerea tratamentului, prezintă valori ale concentraţiei plasmatice de IgE sau ale greutăţii corporale, exprimate în kilograme, în afara limitelor din tabelul de dozare.
Doza maximă recomandată este de 600 mg omalizumab la fiecare două săptămâni.
Tabelul 1: Conversia dozei din mg în număr de flacoane, număr de injectări şi volum total de injectat pentru fiecare administrare
Durata tratamentului, monitorizare şi ajustări ale dozei Xolair este destinat tratamentului de lungă durată. Studiile clinice au demonstrat că durează cel puţin 12-16 săptămâni ca tratamentul cu Xolair să-şi dovedească eficacitatea. La 16 săptămâni de la începerea tratamentului cu Xolair, pacienţii trebuie evaluaţi de către medicii acestora, pentru determinarea eficacităţii tratamentului, înaintea administrării unor injecţii suplimentare. Decizia de continuare a tratamentului cu Xolair după 16 săptămâni sau ulterior trebuie să fie argumentată de observarea unei îmbunătăţiri semnificative în ceea ce priveşte controlul general al astmului bronşic (vezi pct. 5.1; Evaluarea generală de către medic a eficacităţii tratamentului).
Întreruperea tratamentului cu Xolair conduce, în general, la recurenţa concentraţiilor crescute de IgE libere şi a simptomelor asociate. Concentraţiile totale ale IgE cresc în timpul tratamentului şi rămân crescute timp de până la un an de la întreruperea acestuia. Prin urmare, o nouă determinare a concentraţiilor de IgE în timpul tratamentului cu Xolair nu poate fi utilizată ca indicator pentru determinarea dozelor. Determinarea dozelor în cazul întreruperii tratamentului pe timp de mai puţin de un an trebuie să se bazeze pe concentraţiile plasmatice ale IgE obţinute la determinarea iniţială a dozei. Concentraţiile serice totale ale IgE pot fi determinate din nou pentru stabilirea dozei, dacă tratamentul cu Xolair a fost întrerupt timp de un an sau mai mult.
Dozele trebuie ajustate în cazul unor modificări semnificative ale greutăţii corporale (vezi Tabelele 2 şi 3).
Urticarie spontană cronică (USC)
Doze
Doza recomandată este de 300 mg, administrată prin injectare subcutanată, la intervale de patru săptămâni.
Medicilor prescriptori li se recomandă să evalueze periodic necesitatea continuării tratamentului.
Experienţia din studiile clinice privind tratamentul de lungă durată de peste 6 luni pentru această indicaţie este limitată.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
Datele disponibile privind administrarea Xolair la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate, dar nu există nicio dovadă că pacienţii vârstnici necesită o doză diferită faţă de pacienţii adulţi tineri.
Insuficienţă renală sau hepatică
Nu au fost efectuate studii privind efectul funcţiei renale sau hepatice afectate asupra farmacocineticii omalizumabului. Din cauza faptului că clearance-ul omalizumabului la doze clinice este dominat de sistemul reticulo-endotelial (SRE), este improbabil ca acesta să fie modificat de insuficienţa renală sau hepatică. Deoarece nu se recomandă o anumită ajustare a dozei pentru aceşti pacienţi, Xolair trebuie administrat cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În astmul alergic, siguranţa şi eficacitatea Xolair la pacienţii copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
În USC, siguranţa şi eficacitatea Xolair la pacienţii copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite.
Mod de administrare
Doar pentru administrare subcutanată. A nu se administra pe cale intravenoasă sau intramusculară.
Injecţiile se administrează subcutanat în regiunea deltoidiană a braţului. Alternativ, injecţiile se pot administra în coapsă dacă există vreun motiv care împiedică administrarea în regiunea deltoidiană.
Există experienţă limitată cu autoadministrarea de Xolair. Prin urmare, tratamentul este destinat administrării numai de către un cadru medical.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 şi, de asemenea, informaţiile pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii din prospect.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Informaţii generale
Xolair nu este indicat pentru tratamentul crizelor acute de astm bronşic, bronhospasmului acut sau stării de rău astmatic.
Xolair nu a fost studiat la pacienţii cu sindrom hiperimunoglobulinic E sau aspergiloză bronhopulmonară alergică sau pentru profilaxia reacţiilor anafilactice, inclusiv a celor provocate de alergeni alimentari, dermatită atopică sau rinită alergică. Xolair nu este indicat pentru tratamentul acestor afecţiuni.
Tratamentul cu Xolair nu a fost studiat la pacienţii cu tulburări autoimune, condiţii mediate de complexe imune sau cu insuficienţă renală sau hepatică pre-existente (vezi pct. 4.2). Se recomandă prudenţă atunci când Xolair este administrat la aceste populaţii de pacienţi.
După începerea tratamentului cu Xolair, nu se recomandă întreruperea bruscă a corticosteroizilor administraţi sistemic sau inhalator. Reducerea dozei de corticosteroizi trebuie efectuată sub supravegherea directă a unui medic şi poate fi necesar ca aceasta să fie efectuată gradat.
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii alergice de tip I
Pot apărea reacţii alergice locale sau sistemice de tip I, inclusiv anafilaxie şi şoc anafilactic, în momentul administrării omalizumab, chiar cu debut după o lungă durată de tratament. Majoritatea acestor reacţii au apărut în interval de 2 ore de la prima şi următoarele injectări de Xolair, dar unele au apărut după 2 ore şi chiar după mai mult de 24 ore de la injectare. De aceea, întotdeauna trebuie să fie disponibile pentru utilizare, imediat după administrarea de Xolair, medicamente pentru tratamentul reacţiilor anafilactice. Pacienţii trebuie informaţi că sunt posibile reacţii de acest tip şi, în cazul apariţiei reacţiilor alergice, trebuie solicitată îngrijire medicală promptă. Antecedentele de anafilaxie care nu sunt asociate cu administrarea omalizumab pot constitui un factor de risc pentru apariţia anafilaxiei după administrarea Xolair.
Au fost detectaţi anticorpi la omalizumab la un număr mic de pacienţi în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). Relevanţa clinică a anticorpilor anti-Xolair nu este bine înţeleasă.
Boala serului
Boala serului şi reacţii asemănătoare bolii serului, care sunt reacţii alergice de tip III întârziate, au fost observate la pacienţii trataţi cu anticorpi monoclonali umanizaţi, din care face parte omalizumab.
Mecanismul fiziopatologic sugerat include formarea şi depunerea de complexe imune datorită dezvoltării de anticorpi împotriva omalizumab. De obicei, debutul a avut loc la 1-5 zile de la administrarea primei injecţii sau a injecţiilor ulterioare, şi după un tratament de lungă durată.
Simptomele care sugerează boala serului includ artrită/artralgii, erupţii cutanate (urticarie sau alte forme), febră şi limfadenopatie. Antihistaminicele şi corticosteroizii pot fi utili pentru prevenirea sau tratarea acestei afecţiuni, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice simptome suspectate.
Sindromul Churg-Strauss şi sindromul hipereozinofilic
Rar, pacienţii cu astm bronşic sever pot prezenta sindrom hipereozinofilic sistemic sau vasculită granulomatoasă eozinofilică alergică (Sindrom Churg-Strauss), ambele fiind de obicei tratate cu corticosteroizi cu administrare sistemică.
În cazuri rare, pacienţii trataţi cu medicamente antiasmatice, inclusiv omalizumab, pot prezenta sau dezvolta eozinofilie sistemică şi vasculită. Aceste evenimente sunt frecvent asociate cu reducerea tratamentului cu corticosteroizi administraţi oral.
La aceşti pacienţi, medicul trebuie să fie atent la apariţia eozinofiliei marcate, erupţiilor vasculitice, agravarea simptomelor pulmonare, anomaliilor sinusurilor paranazale, complicaţiilor cardiace şi/sau neuropatiei.
În toate cazurile severe ale tulburărilor sistemului imunitar menţionate mai sus trebuie avută în vedere întreruperea administrării omalizumab.
Infestări parazitare (helminţi)
IgE pot fi implicate în răspunsul imunitar în cazul unor infestări helmintice. Un studiu placebo controlat la pacienţii alergici, cu risc crescut cronic de infestare helmintică, a demonstrat o uşoară creştere a proporţiei de infestare la asocierea omalizumab, deşi durata, severitatea şi răspunsul la tratament ale infestărilor au fost nemodificate. Proporţia de infestare helmintică în programul clinic general, care nu a fost conceput pentru detectarea acestor infestări, a fost mai mică de 1 la 1000 pacienţi. Cu toate acestea, este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de infestări helmintice, în special în cazul călătoriilor în zone în care infestările helmintice sunt endemice. În cazul în care pacienţii nu răspund la tratamentul anti-helmintic recomandat, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Xolair.
Persoane sensibile la contactul cu latexul
Capacul acului acestei seringi preumplute conţine un derivat de latex cauciuc natural. Nu a fost depistat latex cauciuc natural în capacul acului. Cu toate acestea, nu a fost studiată utilizarea Xolair soluţie injectabilă în seringă preumplută la persoanele sensibile la latex, prin urmare există un risc potenţial de reacţii de hipersensibilitate care nu pot fi excluse complet.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece IgE poate fi implicată în răspunsul immunologic la anumite infestări helmintice, Xolair poate reduce indirect eficacitatea medicamentelor administrate pentru tratarea infestărilor helmintice sau a altor infestări parazitice (vezi pct. 4.4).
Enzimele citocromului P450, pompele de eflux şi mecanismele de legare a proteinelor nu sunt implicate în clearance-ul omalizumab; de aceea, potenţialul interacţiunilor medicament-medicament este mic. Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune ale Xolair cu medicamente sau vaccinuri.
Nu există motive farmacologice pe baza cărora să se presupună că medicamentele prescrise uzual, utilizate pentru tratamentul astmului bronşic sau USC, vor interacţiona cu omalizumab.
Astm alergic
În studiile clinice, Xolair a fost frecvent utilizat în asociere cu corticosteroizi inhalatori şi orali, agonişti beta inhalatori cu acţiune de scurtă durată şi cu acţiune de lungă durată, modificatori de leucotriene, teofiline şi antihistaminice orale. Nu au existat indicii că siguranţa Xolair a fost modificată de aceste medicamente utilizate frecvent pentru tratamentul astmului bronşic. Există date limitate privind utilizarea Xolair în asociere cu imunoterapie specifică (tratament de hiposensibilizare). În cadrul unui studiu clinic în care Xolair a fost administrat concomitent cu imunoterapie, s-a stabilit că siguranţa şi eficacitatea privind utilizarea Xolair cu imunoterapia specifică nu sunt diferite faţă de administrarea Xolair în monoterapie.
Urticarie spontană cronică (USC)
În studiile clinice cu USC, Xolair a fost utilizat în asociere cu antihistaminice (anti-H1, anti-H2) şi antagonişti ai receptorilor de leukotriene (LTRAs). Nu au existat dovezi conform cărora siguranţa omalizumab a fost modificată când acesta a fost utilizat împreună cu aceste medicamente, în ce priveşte profilul cunoscut de siguranţă în astmul alergic. În plus, o analiză a farmacocineticii nu a evidenţiat niciun efect relevant al antihistaminicelor H2 şi LTRAs asupra farmacocineticii omalizumabului (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Studiile clinice privind USC au inclus câţiva pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 17 ani, cărora li s-a administrat Xolair împreună cu antihistaminice (anti-H1, anti-H2) şi LTRAs. Nu au fost efectuate studii la copiii cu vârsta sub 12 ani.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea omalizumab la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Omalizumab traversează bariera placentară şi potenţialul de afectare al fătului este necunoscut.
Omalizumab a fost asociat cu scăderea, dependentă de vârstă a plachetelor sanguine la primatele nonumane, cu o sensibilitate relativ crescută la animalele tinere (vezi pct. 5.3). Xolair nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă omalizumab se excretă în laptele uman. Datele la primate altele decât oameni au evidenţiat excreţia omalizumab în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nounăscuţi/sugari.
Omalizumab nu trebuie administrat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date privind fertilitatea la om pentru omalizumab. În studiile non-clinice, special concepute, privind fertilitatea, la primate altele decât oameni, inclusiv studiile referitoare la împerechere, nu s-au observat afectarea fertilităţii la masculi sau femele, după administrarea de doze repetate la niveluri de dozare de până la 75 mg/kg. Suplimentar, nu au fost observate efecte de genotoxicitate în cadrul studiilor non-clinice, separate, privind genotoxicitatea (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Xolair nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În timpul studiilor clinice la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost cefaleea și reacţiile la locul injectării, incluzând durere la locul injectării, inflamaţie, eritem, prurit. În studiile clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi < de 12 ani, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au inclus cefalee, pirexie şi dureri în regiunea abdominală superioară. Majoritatea acestor reacţii au avut o severitate uşoară sau moderată.
Listă sub formă de tabel privind reacţiile adverse
Tabelul 4 prezintă reacţiile adverse înregistrate în studiile clinice în întregul grup de siguranţă tratat cu Xolair, clasificate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
Reacţiile raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 4: Reacţii adverse în astmul alergic
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Faringită
Rare Infestări parazitare
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie idiopatică, incluzând cazuri severe
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare Reacţie anafilactică, alte afecţiuni alergice grave, apariţia de anticorpi anti-omalizumab
Cu frecvenţă necunoscută Boala serului, poate include febră şi limfadenopatie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee*
Mai puţin frecvente Sincopă, parestezie, somnolenţă, ameţeli
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică, eritem facial tranzitor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Bronhospasm alergic, tuse
Rare Edem laringian
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită granulomatoasă alergică (de exemplu sindrom ChurgStrauss)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Dureri în regiunea abdominală superioară**
Mai puţin frecvente Semne şi simptome dispeptice, diaree, greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Fotosensibilitate, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Rare Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare Lupus eritematos sistemic (LES)
Cu frecvenţă necunoscută Artralgie, mialgie, edeme la nivelul articulaţiilor
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Pirexie**
Frecvente Reacţii la locul injectării, precum inflamaţie, eritem, durere, prurit
Mai puţin frecvente Simptome asemănătoare gripei, edeme la nivelul braţelor, creşteri în greutate, fatigabilitate
*: Foarte frecvente la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi < de 12 ani
**: La copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi < de 12 ani
Urticarie spontană cronică (CSU)
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa şi tolerabilitatea omalizumabului au fost investigate la administrarea dozelor de 75 mg, 150 mg şi 300 mg, la intervale de patru săptămâni, la 975 pacienţi cu USC, dintre care la 242 s-a administrat placebo. Per total, 733 pacienţi au fost trataţi cu omalizumab timp de până la 12 săptămâni şi 490 pacienţi au fost trataţi timp de până la 24 săptămâni. Dintre aceştia, 412 pacienţi au fost trataţi timp de până la 12 săptămâni, iar 333 pacienţi au fost trataţi timp de până la 24 săptămâni, cu administrarea unei doze de 300 mg.
Listă sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Un tabel separat (Tabel 5) indică faptul că reacţiile adverse asociate indicaţiei USC care rezultă din diferenţele de dozare şi cele privind populaţiile de tratament (cu factori de risc semnificativ diferiţi, co-morbidităţi, medicaţii concomitente şi vârstă [de exemplu studiile privind astmul au inclus copii cu vârste de 6-12 ani]).
Tabelul 5 enumeră reacţiile adverse (evenimente care apar la ≥1% pacienţi din orice grup de tratament şi ≥2% mai frecvent la orice grup de tratament cu omalizumab decât la administrarea placebo (după o analiză medicală)), raportate la administrarea a 300 mg în cadrul a trei studii centralizate, de fază III.
Reacţiile adverse prezentate sunt împărţite în două grupe: cele identificate în perioada de tratament de 12 săptămâni şi cele identificate în perioada de tratament de 24 săptămâni.
Reacţiile adverse sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe şi sisteme, reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, cu cele mai frecvente reacţii menţionate mai întâi. Categoria de frecvenţă corespunzătoare fiecărei reacţii adverse se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 5: Reacţii adverse din baza de date de siguranţă centralizată privind USC (ziua 1 până la săptămâna 24) la administrarea omalizumab 300 mg 12 săptămâni
Omalizumab studiile 1, 2 şi 3 centralizate Categoria de frecvenţă
Placebo N=242 300 mg N=412
Infecţii şi infestări
Sinuzită 5 (2,1%) 20 (4,9%) Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee 7 (2,9%) 25 (6,1%) Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie 1 (0,4%) 12 (2,9%) Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Reacţie la locul de administrare*
2 (0,8%) 11 (2,7%) Frecvente
24 săptămâni
Omalizumab studiile 1 şi 3 centralizate Categoria de frecvenţă
Placebo N=163 300 mg N=333
Infecţii şi infestări
Infecţie a căilor respiratorii superioare 5 (3,1%) 19 (5,7%) Frecvente
* Deşi nu se evidenţiază o diferenţă de 2% comparativ cu placebo, au fost incluse reacţiile la locul de administrare deoarece toate cazurile au fost evaluate prin prisma cauzei asociate tratametului studiat.
Descrierea anumitor reacţii adverse privind indicaţiile de astm alergic şi USC
Nu au fost obţinute date relevante în cadrul studiilor clinice privind USC care să impună o modificare a secţiunilor de mai jos.
Tulburări ale sistemului imunitar
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.4.
Anafilaxie
În timpul studiilor clinice, reacţiile anafilactice au fost rare. Totuşi, datele de după punerea pe piaţă în urma unei cercetări cumulate în baza de date de siguranţă au evidenţiat un total de 898 cazuri de anafilaxie. Pe baza unei expuneri estimate de 566.923 pacienţi ani, aceasta a determinat o rată de raportare de aproximativ 0,20%.
Evenimente arteriale tromboembolice (EAT)
În cadrul studiilor clinice controlate şi în timpul analizelor intermediare ale unui studiu observaţional s-a observat un dezechilibru numeric al EAT. Definiţia obiectivului compus reprezentat de EAT a inclus accidentul vascular cerebral, atacul ischemic tranzitoriu, infarctul miocardic, angina instabilă şi decesul din cauze cardiovasculare (inclusiv deces din cauze necunoscute). În cadrul analizei finale a studiului observaţional, rata EAT per 1000 pacienţi ani a fost de 7,52 (115/15286 pacienţi ani) pentru pacienţii trataţi cu Xolair şi de 5,12 (51/9963 pacienţi ani) pentru pacienţii din grupul de control. În cadrul unei analize multivariate care a verificat factorii iniţiali de risc cardiovascular, raportul de risc a fost de 1,32 (interval de încredere 95%, 0,91-1,91). În cadrul unei analize separate a studiilor clinice centralizate, care a inclus toate studiile clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu durata de 8 sau mai multe săptămâni, rata EAT per 1000 pacienţi ani a fost de 2,69 (5/1856 pacienţi ani) pentru pacienţii trataţi cu Xolair şi de 2,38 (4/1680 pacienţi ani) pentru pacienţii trataţi cu placebo (raport incidenţă 1,13, interval de încredere 95%, 0,24-5,71).
Trombocite
În studiile clinice, câţiva pacienţi au avut numărul de trombocite sub limita inferioară a intervalului valorilor normale. Niciuna din aceste modificări nu a fost asociată cu episoade hemoragice sau o scădere a hemoglobinei. La om (pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste) nu s-a raportat nicio respectare a modelului observat la primatele non-umane (vezi pct. 5.3) de scădere persistentă a numărului de trombocite, chiar dacă după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri izolate de trombocitopenie idiopatică, incluzând cazuri severe.
Infestări parazitare
Un studiu placebo controlat la pacienţii alergici, cu risc crescut, cronic de infestare helmintică, a demonstrat o uşoară creştere a proporţiei de infestări la asocierea omalizumab, care nu a fost semnificativă statistic. Durata, severitatea şi răspunsul la tratament ale infestărilor au fost nemodificate (vezi pct. 4.4).
Lupus eritematos sistemic
La pacienții cu astm bronșic moderat până la sever și USC au fost raportate cazuri de lupus eritematos sistemic (LES) în studiile clinice și experiența de după punerea pe piață. Patogenia LES nu este bine înțeleasă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu s-a determinat doza maximă tolerată de Xolair. Pacienţilor li s-au administrat intravenos doze unice de până la 4000 mg, fără evidenţierea de efecte toxice limitante de doză. Cea mai mare doză cumulată administrată pacienţilor a fost de 44000 mg, pe o perioadă de 20 săptămâni şi această doză nu a produs niciun efect acut nedorit.
Dacă se suspectează un supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru detectarea oricăror semne sau simptome anormale. Trebuie găsit şi instituit un tratament medicamentos adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii, alte medicamente sistemice pentru afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii, codul ATC: R03DX05.
Omalizumab este un anticorp monoclonal umanizat, obţinut prin recombinare ADN care se leagă în mod selectiv de imunoglobulina umană E (IgE). Anticorpul este o kappa IgG1 care conţine regiunicadru umane împreună cu regiuni complementare de anticorp sursă murinic care se leagă de IgE.
Astm alergic
Mecanism de acţiune
Omalizumab se fixează de IgE, prevenind legarea IgE de FcRI (receptor IgE de mare afinitate) la bazofile şi mastocite, reducând astfel cantitatea de IgE libere, disponibilă pentru declanşarea cascadei alergice. Tratamentul subiecţilor atopici cu omalizumab a determinat scăderea numărului receptorilor FcRI (fenomen de down-regulation) de pe suprafaţa bazofilelor.
Efecte farmacodinamice
După stimularea cu un alergen, eliberarea histaminei in vitro din bazofilele izolate de la subiecţii trataţi cu Xolair fost redusă cu aproximativ 90%, comparativ cu valorile obţinute înaintea tratamentului.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu astm alergic, concentraţiile serice ale IgE libere au fost reduse, în funcţie de doză, în prima oră după prima doză şi menţinute în intervalul dintre doze. La un an după întreruperea administrării Xolair, concentraţiile IgE au revenit la valorile anterioare tratamentului, fără observarea unui rebound al concentraţiilor IgE după eliminarea medicamentului.
Urticarie spontană cronică (USC)
Mecanism de acţiune
Omalizumab se fixează de IgE şi scade valorile IgE liber. Ulterior, activitatea receptorii IgE (FcεRI) la nivel celular este scăzută. Nu se înţelege în întregime modul în care acest fapt duce la o ameliorare a simptomelor USC.
Efecte farmacodinamice
În studiile clinice la pacienţii cu USC, supresia maximă a IgE liber s-a observat la 3 zile de la administrarea primei doze subcutanate. După administrarea repetată a dozei la intervale de 4 săptămâni, concentraţiile plasmatice anterioare dozei ale IgE liber au rămas stabile între săptămânile 12 şi 24 de tratament. După întreruperea administrării Xolair, concentraţiile IgE liber au crescut spre valorile concentraţiilor anterioare tratamentului într-o perioadă de urmărire de 16 săptămâni în care nu
s-a administrat tratament.
Eficacitate şi siguranţă clinică în astmul alergic
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta ≥12 ani
Eficacitatea şi siguranţa Xolair au fost demonstrate într-un studiu de 28 săptămâni dublu orb, placebo controlat (studiul 1), care a implicat 419 pacienţi cu astm alergic sever, cu vârsta cuprinsă între 12-79 ani, care au avut funcţie pulmonară redusă (FEV1 estimat la 40-80%) şi control redus al simptomelor astmatice, în ciuda dozelor mari de corticosteroizi şi agonişti beta2 cu acţiune de lungă durată, administraţi inhalator. Pacienţii eligibili au prezentat numeroase crize astmatice, care au necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi sau au fost spitalizaţi sau s-au prezentat la camera de gardă în ultimul an datorită crizelor severe de astm bronşic, în ciuda tratamentului continuu cu doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta2 cu acţiune de lungă durată, administraţi inhalator. Xolair sau placebo s-au administrat subcutanat ca tratament adjuvant la tratamentul cu dipropionat de beclometazonă (sau echivalent) >1000 micrograme şi agonişti beta2 cu acţiune de lungă durată. Au fost permise tratamente de întreţinere cu corticosteroizi orali, teofilină şi modificatori de leucotriene (la 22%, 27%, respectiv la 35% dintre pacienţi).
Obiectivul principal a fost frecvenţa crizelor de astm bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi sistemici în cure. Omalizumab a redus frecvenţa crizelor de astm bronşc cu 19% (p = 0,153). Evaluări suplimentare, care au demonstrat semnificaţie statistică (p<0,05) în favoarea Xolair, au inclus reducerea crizelor severe (când funcţia pulmonară a pacientului a fost redusă sub 60% din valoarea maximă proprie şi necesită corticosteroizi sistemici) şi a vizitelor de urgenţă din cauza astmului bronşic (cuprinzând spitalizări, prezentare la camera de gardă şi vizite neprogramate la doctor) precum şi îmbunătăţirea evaluării generale efectuate de către medic a eficacităţii tratamentului, calităţii vieţii asociată astmului (CVA), simptomelor astmului şi funcţiei pulmonare.
Într-o analiză de subgrup, probabilitatea de a obţine beneficii semnificative clinic cu Xolair a fost mult mai mare la pacienţii cu concentraţii ale IgE totale ≥76 UI/ml înainte de tratament. La aceşti pacienţi din studiul 1, Xolair a redus frecvenţa crizelor de astm bronşic cu 40% (p = 0,002). În plus, mai mulţi pacienţi din populaţia cu IgE totale ≥76 UI/ml din programul Xolair pentru astmul bronşic sever au obţinut răspunsuri semnificative clinic. Tabelul 6 cuprinde rezultatele obţinute în cadrul populaţiei din studiul 1.
Tabelul 6: Rezultatele studiului
Întreaga populaţie a studiului
Xolair
N=209
Placebo
N=210
Crizele de astm bronşic
Evaluare pe o perioadă de 28 săptămâni
0,74 0,92
% reducere, valoare p pentru raportul evaluării
19,4%, p = 0,153
Crize severe de astm bronşic
Evaluare pe o perioadă de 28 săptămâni
0,24 0,48
% reducere, valoare p pentru raportul evaluării
50,1%, p = 0,002
Vizite de urgenţă
Evaluare pe o perioadă de 28 săptămâni
0,24 0,43
% reducere, valoare p pentru raportul evaluării
43,9%, p = 0,038
Evaluarea generală de către medic
% persoane care au răspuns* 60,5% 42,8%
Valoare p** <0,001
Îmbunătăţire CVA
% de pacienţi cu îmbunătăţire ≥0,5 60,8% 47,8%
Valoare p 0,008
* Îmbunătăţire semnificativă sau control complet
** Valoare p a distribuţiei generale a evaluării
Studiul 2 a evaluat eficacitatea şi siguranţa Xolair în cadrul unei populaţii de 312 persoane cu astm alergic sever care au corespuns cu populaţia din studiul 1. În acest studiu deschis, tratamentul cu
Xolair a condus la o reducere cu 61% a frecvenţei crizelor de astm bronşic semnificative clinic, comparativ numai cu tratamentul uzual pentru astm bronşic.
Patru mari studii suplimentare, de susţinere, placebo controlate, cu durata de 28 până la 52 săptămâni, la 1722 adulţi şi adolescenţi (studiile 3, 4, 5, 6) au evaluat eficacitatea şi siguranţa Xolair la pacienţii cu astm bronşic sever persistent. Majoritatea pacienţilor erau controlaţi inadecvat, dar au primit tratament concomitent pentru astm, într-o cantitate mai mică decât pacienţii din studiile 1 sau 2.
Studiile 3-5 au utilizat ca obiectiv principal crizele, în timp ce studiul 6 a evaluat în primul rând scăderea utilizării corticosteroizilor inhalatori.
În studiile 3, 4 şi 5, pacienţii trataţi cu Xolair au prezentat o reducere a frecvenţei crizelor de astm bronşic cu 37,5% (p = 0,027), 40,3% (p<0,001) şi 57,6% (p<0,001) comparativ cu placebo.
În studiul 6, un număr semnificativ mai mare de pacienţi cu astm alergic server, trataţi cu Xolair, au putut să reducă doza de fluticazonă până la ≤500 micrograme pe zi fără afectarea controlului astmului (60,3%), comparativ cu grupul placebo (45,8%, p<0,05).
Scorurile privind calitatea vieţii au fost determinate utilizând chestionarul Juniper Asthma-related
Quality of Life. În cazul tuturor celor şase studii, s-a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă statistic, faţă de începerea tratamentului, în ceea ce priveşte scorurile privind calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu Xolair, comparativ cu grupul placebo sau cel de control.
Evaluarea generală de către medic a eficacităţii tratamentului:
Evaluarea generală de către medic a fost efectuată în cinci din studiile menţionate anterior, ca determinare generală a controlului astmului bronşic, fiind efectuată de către medicul curant. Medicul a putut lua în calcul PEF (fluxul expirator maxim), simptomele din timpul zilei şi al nopţii, utilizarea medicaţiei de salvare, spirometria şi crizele. În toate cele cinci studii, s-a considerat că un procent semnificativ mai mare din pacienţii trataţi cu Xolair a înregistrat fie o îmbunătăţire marcată, fie un control complet al astmului, comparativ cu pacienţii cărora la s-a administrat placebo.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani <12 ani
Principalele dovezi care susţin siguranţa şi eficacitatea Xolair la grupa de vârstă de la 6 la <12 ani provin dintr-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat (studiul 7).
Studiul 7 a fost un studiu placebo controlat care a inclus un subgrup specific de pacienţi (N=235), aşa cum este definit în această indicaţie, care au fost trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator cu doze mari (≥500 µg/zi echivalent fluticazonă) plus agonist beta cu acţiune de lungă durată.
Exacerbarea clinic semnificativă a fost definită drept o agravare a simptomelor de astm determinată clinic de investigator, care necesită dublarea dozei iniţiale de corticosteroizi administraţi inhalator timp de cel puţin 3 zile şi/sau tratament cu corticosteroizi sistemici de urgenţă (administraţi oral sau intravenos) timp de cel puţin 3 zile.
În grupul specific de pacienţi cărora li s-au administrat corticosteroizi administraţi inhalator cu doze mari, grupul căruia i s-a administrat omalizumab a prezentat o rată statistic semnificativ mai mică de exacerbări clinic semnificative ale astmului decât grupul căruia i s-a administrat placebo. La 24 săptămâni, diferenţa dintre ratele grupurilor de tratament a reprezentat o scădere cu 34% (raport rată 0,662, p = 0,047) la pacienţii care au primit omalizumab faţă de placebo. În cea de-a doua perioadă de tratament, dublu-orb, cu durata de 28 săptămâni, diferenţa dintre ratele înregistrate de grupurile de tratament a reprezentat o scădere de 63% (raport rată 0,37, p<0,001) pentru pacienţii care
au primit omalizumab faţă de cei care au primit placebo.
În perioada de tratament dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni (inclusiv faza cu durată de 24 săptămâni cu administrare de steroizi în doză fixă şi faza cu durata de 28 săptămâni cu ajustare a dozei de steroizi), diferenţa dintre ratele înregistrate de grupurile de tratament a reprezentat o scădere relativă cu 50% (raport rată 0,504, p<0,001) a exacerbărilor la pacienţii cărora li s-a administrat omalizumab.
Grupul căruia i s-a administrat omalizumab a înregistrat scăderi mai mari ale terapiei de urgenţă cu beta-agonişti decât grupul placebo la finele perioadei de tratament de 52 săptămâni, deşi diferenţa dintre grupurile de tratament nu a fost statistic semnificativă. Pentru evaluarea globală a a eficacităţii tratamentului, la finele perioadei de tratament dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni, în subgrupul de pacienţi cu afecţiune severă cărora li s-au adiministrat corticosteroizi administraţi inhalator cu doze mari plus agonişti beta cu acţiune de lungă durată, procentajul de pacienţi cu eficacitate „excelentă” a tratamentului a fost mai mare, iar procentajele de pacienţi cu eficacitate „moderată” sau „slabă” au fost mai reduse în grupul tratat cu omalizumab în comparaţie cu grupul placebo; diferenţa dintre grupuri a fost statistic semnificativă (p<0,001), în timp ce nu au existat diferenţe între grupurile cărora li s-a administrat omalizumab şi grupurile cu placebo în ce priveşte scorurile subiective ale pacienţilor privind Calitatea Vieţii.
Eficacitate şi siguranţă clinică în urticaria spontană cronică (USC)
Eficacitatea şi siguranţa Xolair au fost demonstrate în cadrul a două studii randomizate, placebo controlate, de fază III (studiile 1 şi 2) la pacienţii cu USC care au continuat să prezinte simptome deşi li s-a administrat tratament cu antihistaminice H1 în doza aprobată. Un al treilea studiu (studiul 3) a evaluat, în primul rând, siguranţa Xolair la pacienţii cu USC care au continuat să prezinte simptome deşi li s-a administrat tratament cu antihistaminice H1 de până la patru ori doza aprobată şi tratament cu antihistaminice H2 şi/sau LTRA. Cele trei studii au înrolat 975 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 75 ani (vârstă mediană 42,3 ani; 39 pacienţi cu vârsta de 12-17 ani, 54 pacienţi ≥65 ani; 259 bărbaţi şi 716 femei). Toţi pacienţii trebuiau să aibă un control necorespunzător al simptomelor, conform evaluării punctajului săptămânal privind urticaria (UAS7, interval 0-42) de ≥16 şi unui punctaj săptămânal privind severitatea mâncărimii (care constituie o componentă a UAS7; interval 0-21) de ≥8 timp de 7 zile anterior randomizării, deşi li se administrase tratament cu antihistaminice timp de minim 2 săptămâni în prealabil.
În studiile 1 şi 2, pacienţii au prezentat un punctaj săptămânal mediu al mâncărimii între 13,7 şi 14,5 la momentul iniţial şi un punctaj UAS7 mediu de 29,5, respectiv de 31,7. Pacienţii din studiul 3 privind siguranţa au prezentat un un punctaj săptămânal mediu al mâncărimii de 13,8 şi un punctaj mediu UAS7 de 31,2 la momentul iniţial. În cadrul tuturor celor trei studii, pacienţii au raportat faptul că li s-au administrat, în medie, 4 până la 6 medicamente (inclusiv antihistaminice H1) pentru tratarea simptomelor USC, anterior înrolării în studiu. Pacienţilor li s-a administrat Xolair în doze de 75 mg, 150 mg sau 300 mg sau placebo prin injectare subcutanată, la intervale de 4 săptămâni timp de 24 şi 12 săptămâni în studiile 1, respectiv 2, şi 300 mg sau placebo prin injectare subcutanată, la intervale de 4 săptămâni timp de 24 săptămâni în cadrul studiului 3. Toate studiile au inclus o perioadă de urmărire, în care nu s-a administrat tratament, cu durata de 16 săptămâni.
Obiectivul final principal a fost modificarea faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 12 a punctajului săptămânal privind severitatea mâncărimii. Omalizumab administrat în doze de 300 mg a scăzut punctajul săptămânal privind severitatea mâncărimii cu 8,55 până la 9,77 (p<0,0001) comparativ cu o scădere de 3,63 până la 5,14 pentru placebo (vezi Tabelul 7). În continuare, au fost observate rezultate semnificative din punct de vedere statistic în ce priveşte ratele repondenţilor pentru UAS7≤6 (în săptămâna 12) care au fost mai mari pentru grupurile cărora li s-a administrat tratament în doze de 300 mg, variind între 52-66% (p<0,0001) comparativ cu 11-19% pentru grupurile cărora li s-a administrat placebo, un răspuns complet (UAS7=0) fiind obţinut de 34-44% (p<0,0001) dintre pacienţii trataţi cu 300 mg comparativ cu 5-9% dintre pacienţi din grupurile în care s-a administrat placebo. Pacienţii din grupurile de tratament administrat în doze de 300 mg au atins cea mai mare proporţie medie de zile fără angioedem din săptămâna 4 în săptămâna 12, (91,0-96,1%; p<0,001) comparativ cu grupurile cărora li s-a administrat placebo (88,1-89,2%). Modificarea medie faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 12 în DLQI total pentru grupurile de tratament în doze de 300 mg a fost mai mare (p<0,001) decât pentru placebo, evidenţiind o variaţie a modificării de 9,7-10,3 puncte comparativ cu 5,1-6,1 puncte pentru grupurile corespondente în care s-a administrat placebo.
*Populaţie cu intenţie modificată de tratament (mITT): a inclus toţi pacienţii care au fost randomizaţi şi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentul studiat. BOCF (Baseline Observation Carried Forward/Observaţie iniţială continuată) a fost utilizată pentru a imputa datele lipsă.
1 Media LS a fost estimată folosind un model ANCOVA. Criteriile au fost punctajul săptămânal iniţial privind severitatea mâncărimii (<13 faţă de ≥13) şi masa corporală iniţială (<80 kg faţă de ≥80 kg).
2 valoarea p este derivată din ANCOVA t-test.
Figura 1 indică punctajul săptămânal mediu privind severitatea mâncărimii, în timp, în cadrul studiului 1. Punctajele săptămânale medii privind severitatea mâncărimii au scăzut semnificativ, evidenţiind un efect maxim în jurul săptămânii 12, care s-a menţinut pe perioada de tratament de 24 săptămâni. Rezultatele au fost similare în studiul 3.
În toate cele trei studii, punctajul săptămânal mediu privind severitatea mâncărimii a scăzut treptat în timpul perioadei de urmărire de 16 săptămâni, în care nu s-a administrat tratament, odată cu reapariţia simptomelor. Valorile medii la sfârşitul perioadei de urmărire au fost similare valorilor din grupul placebo, dar inferioare valorilor medii respective iniţiale.
Figura 1: Punctajul săptămânal mediu privind severitatea mâncărimii în timp, studiul 1 (populaţie mITT)
BOCF=baseline observation carried forward/ Observaţie iniţială continuată; mITT=populaţie cu intenţie modificată de tratament
Eficacitatea după tratament timp de 24 săptămâni
Valoarea rezultatelor privind eficacitatea, observate în săptămâna 24 de tratament a fost comparabilă cu cea observată în săptămâna 12:
Pentru 300 mg, în studiile 1 şi 3, scăderea medie faţă de valoarea iniţială a punctajului săptămânal mediu privind severitatea mâncărimii a fost de 9,8 şi 8,6, procentajul de pacienţi cu UAS7≤6 a fost de 61,7% şi 55,6%, iar procentajul de pacienţi cu răspuns complet (UAS7=0) a fost de 48,1%, respectiv 42,5% (toate p<0.0001, comparativ cu placebo).
Există o experienţă clinică limitată privind tratarea repetată a pacienţilor cu omalizumab.
Datele provenite din studiile clinice la adolescenţi (12 până la 17 ani) au inclus un total de 39 pacienţi dintre care la 11 li s-a administrat doza de 300 mg. Rezultatele pentru doza de 300 mg sunt disponibile pentru 9 pacienţi în săptămâna 12 şi 6 pacienţi în săptămâna 24, şi evidenţiază o mărime similară a răspunsului la tratamentul cu omalizumab comparativ cu populaţia adultă. Modificarea medie faţă de valoarea iniţială a punctajului săptămânal privind severitatea mâncărimii a evidenţiat o scădere cu 8,25 în săptămâna 12 şi cu 8,95 în săptămâna 24. Ratele repondenţilor au fost: 33% în săptămâna 12 şi 67% în săptămâna 24 pentru UAS7=0, şi 56% în săptămâna 12 şi 67% în săptămâna 24 pentru UAS7≤6.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica omalizumab a fost studiată la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu astm alergic, ca şi la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu USC. Caracteristicile generale de farmacocinetică ale omalizumab sunt similare la aceste grupe de pacienţi.
Absorbţie
După administrarea subcutanată, omalizumab este absorbit cu o biodisponibilitate medie absolută de 62%. După o singură administrare subcutanată la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic sau USC, omalizumab a fost absorbit lent, atingând concentraţii plasmatice maxime după o perioadă medie de 6-8 zile. La pacienţii cu astm, după administrarea de doze repetate de omalizumab, la starea de echilibru, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, din Ziua 0 până în Ziua 14, au fost de până la 6 ori mai mari decât cele după prima doză.
Farmacocinetica omalizumab este liniară la doze mai mari de 0,5 mg/kg. După administrarea dozelor de 75 mg, 150 mg sau 300 mg, la intervale de 4 săptămâni, la pacienţi cu USC, concentraţiile plasmatice ale omalizumab au crescut proporţional cu valoarea dozei.
Administrarea Xolair fabricat ca formulă liofilizată sau lichidă a condus la profiluri plasmatice similare de concentraţie-timp ale omalizumab.
Distriuţie
In vitro, omalizumab formează cu IgE complexe de dimensiuni limitate. In vitro şi in vivo nu au fost observate complexe precipitate şi complexe cu masa moleculară mai mare de un milion Daltoni. Pe baza farmacocineticii populaţionale, distribuţia omalizumab a fost similară la pacienţii cu astm alergic şi la pacienţii cu USC. La pacienţi, după administrare subcutanată, volumul aparent de distribuţie a fost de 78 ± 32 ml/kg.
Eliminare
Clearance-ul omalizumab implică procesele de eliminare ale IgG, precum şi clearance-ul prin legare specifică şi formare de complexe cu ligandul ţintă, IgE. Eliminarea IgG la nivel hepatic cuprinde degradarea în sistemul reticulo-endotelial şi celulele endoteliale. De asemenea, IgG intacte sunt eliminate prin bilă. La pacienţii cu astm bronşic, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a omalizumab este în medie 26 zile, cu un clearance mediu aparent de 2,4 ± 1,1 ml/kg şi zi. Dublarea greutăţii corporale se dublează aproximativ clearance-ul aparent. La pacienţii cu USC, pe baza simulărilor de farmacocinetică populaţională, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a omalizumab la starea de echilibru a fost, în medie, de 24 zile, iar clearance-ul aparent la starea de echilibru, la un pacient cu masă corporală de 80 kg, a fost de 3,0 ml/kg şi zi.
Caracteristici la populaţiile de pacienţi
Pacienţi cu astm: S-au analizat proprietăţile farmacocinetice populaţionale ale omalizumabului pentru a evalua efectele asupra caracteristicilor demografice. Analizele acestor date limitate sugerează că, la pacienţii cu astm, nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcţie de vârstă (6-76 ani), rasă/etnie, sex sau indice de masă corporală (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu USC: Efectele caracteristicilor demografice şi ale altor factori asupra expunerii la omalizumab au fost evaluate pe baza farmacocinetii populaţionale. Suplimentar, au fost evaluate efecte covariate prin analizarea relaţiei dintre concentraţiile de omalizumab şi răspunsurile clinice.
Aceste analize sugerează că nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu USC în funcţie de vârstă (12-75 ani), rasă/etnie, sex, masă corporală, index de masă corporală, IgE iniţial, autoanticorpi antiFcRI sau administrare concomitentă de antihistaminice H2 sau LTRAs.
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu există date farmacocinetice sau farmacodinamice pentru pacienţii cu astm alergic sau USC cu insuficienţă renală sau hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Siguranţa omalizumab a fost studiată pe maimuţele cynomolgus, deoarece omalizumab se leagă cu afinitate similară de IgE umane şi ale cynomolgus. După administrare subcutanată sau intravenoasă de doze repetate, la unele maimuţe s-au detectat anticorpi ai omalizumab. Cu toate acestea, nu s-a observat toxicitate aparentă precum tulburări mediate prin complexe imune sau citotoxicitate dependentă de complement. Nu există dovezi ale unui răspuns anafilactic determinat de degranularea mastocitelor la maimuţele cynomolgus.
Administrarea cronică de omalizumab la valori ale dozei de până la 250 mg/kg (de minim 14 ori doza clinică maximă în mg/kg conform tabelului recomandat de dozare) a fost bine tolerată la primatele non-umane (animale adulte şi tinere), cu excepţia scăderii trombocitelor, dependente de doză şi de vârstă, cu o sensibilitate crescută la animalele tinere. Concentraţia plasmatică necesară pentru a produce o scădere cu 50% a numărului de trombocite faţă de valoarea iniţială la o maimuţă adultă cynomolgus a fost de aproximativ 4 până la 20 de ori mai mare decât concentraţiile plasmatice clinice maxime anticipate. În plus, la maimuţele cynomolgus, la locurile de injectare s-au observat hemoragie acută şi inflamaţie.
Nu s-au efectuat studii specifice de carcinogenitate cu omalizumab.
În studiile de reproducere la maimuţele cynomolgus, doze de până la 75 mg/kg pe săptămână (de minim 8 ori doza clinică maximă recomandată în mg/kg pe o perioadă de 4 săptămâni), administrate subcutanat, nu au evidenţiat toxicitate maternă, embriotoxicitate sau teratogenitate, când au fost administrate în timpul organogenezei şi nu au evidenţiat reacţii adverse asupra creşterii fetale sau neonatale, când au fost administrate în timpul ultimei perioade a sarcinii, al naşterii şi alăptării.
La maimuţele cynomolgus, omalizumab se excretă în laptele matern. Concentraţiile din lapte ale omalizumab au fost 0,15% din concentraţiile serice materne.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Zahăr
L-histidină
Clorură de L-histidină monohidrat
Polisorbat 20
Solvent
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
După reconstituire
Stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului reconstituit a fost demonstrată pentru 8 ore la 2°C până la 8°C şi pentru 4 ore la 30°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie să fie utilizat imediat după reconstituire.
Dacă nu este utilizat imediat, intervalul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 8 ore la 2°C până la 8°C sau 2 ore la 25°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2C – 8C).
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon cu pulbere: Flacon din sticlă de tip I, incoloră, transparentă, cu dop din cauciuc butilic şi sistem de sigilare flip-off de culoare albastră.
Fiolă cu solvent: Fiolă din sticlă de tip I, incoloră, transparentă, care conţine 2 ml apă pentru preparate injectabile.
Ambalaj care conţine 1 flacon de pulbere şi 1 fiolă cu apă pentru preparate injectabile şi ambalaje colective care conţin 4 (4 ambalaje a câte 1+1) sau 10 (10 ambalaje a câte 1+1) flacoane de pulbere şi fiole cu apă pentru preparate injectabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul liofilizat are nevoie de 15-20 minute pentru a se dizolva, deşi, în unele cazuri, poate dura mai mult. Medicamentul complet reconstituit este limpede până la puţin opalescent, incolor până la galben-maroniu deschis, şi poate prezenta câteva bule mici sau spumă împrejurul marginii flaconului. Datorită vâscozităţii medicamentului, trebuie avut grijă pentru a extrage tot medicamentul din flacon înaintea eliminării aerului sau a soluţiei în exces din seringă, pentru a obţine 1,2 ml.
Pentru a prepara flacoanele de Xolair 150 mg pentru administrare subcutanată, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni:
1. Extrageţi din fiolă 1,4 ml apă pentru preparate injectabile cu ajutorul unei seringi prevăzute cu un ac cu diametru mare de mărimea 18.
2. Cu flaconul aflat în poziţie verticală pe o suprafaţă plană, introduceţi acul şi transferaţi apa pentru preparate injectabile în flaconul ce conţine pulbere liofilizată, utilizând tehnici aseptice standard, direcţionând apa pentru preparate injectabile direct spre pulbere.
3. Ţineţi flaconul în poziţie verticală şi rotiţi-l energic (a nu se agita) timp de aproximativ 1 minut pentru a umecta uniform pulberea.
4. Pentru a facilita dizolvarea, după efectuarea punctului nr. 3, rotiţi uşor flaconul timp de
5-10 secunde la aproximativ fiecare 5 minute, pentru a dizolva orice particulă solidă nedizolvată.
Ţineţi cont că în anumite cazuri pot fi necesare mai mult de 20 minute pentru ca pulberea să se dizolve complet. În acest caz, repetaţi punctul nr. 4 până nu se mai observă în soluţie particule sub formă de gel.
În momentul în care medicamentul este complet dizolvat, nu trebuie să mai existe în soluţie particule vizibile sub formă de gel. Este frecventă existenţa de mici bule sau spumă în jurul marginii flaconului. Medicamentul reconstituit este limpede până la puţin opalescent, incolor până la galben-maroniu deschis,. A nu se utiliza dacă sunt prezente particule solide.
5. Se răstoarnă flaconul cu dopul în jos timp de cel puţin 15 secunde pentru a permite soluţiei să curgă spre dop. Utilizând o altă seringă de 3 ml, prevăzută cu un ac cu diametru mare, de mărimea 18, se introduce acul în interiorul flaconului răsturnat. În momentul extragerii soluţiei în seringă, se ţine flaconul în poziţie răsturnată, cu vârful acului cât mai aproape de partea de jos a soluţiei. Înainte de a scoate acul din flacon, trageţi pistonul până la capătul rezervorului pentru a extrage toată soluţia din flaconul răsturnat.
6. Se înlocuieşte acul de mărimea 18 cu un ac de mărimea 25 pentru administrare subcutanată.
7. Se elimină aerul, bulele mari şi soluţia în exces pentru a obţine cantitatea necesară de 1,2 ml. În partea superioară a soluţiei din seringă, poate rămâne un strat subţire de bule mici. Deoarece soluţia este uşor vâscoasă, pot fi necesare 5-10 secunde pentru administrarea soluţiei prin injectare subcutanată.
Flaconul furnizează 1,2 ml (150 mg) Xolair. Pentru o doză de 75 mg, extrageţi din seringă 0,6 ml şi aruncaţi soluţia rămasă.
8. Injecţiile sunt administrate subcutanat în regiunea deltoidiană a braţului sau în coapsă.
Xolair 150 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este livrat într-un flacon de unică folosinţă.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie să fie utilizat imediat după reconstituire (vezi pct. 6.3).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/05/319/002
EU/1/05/319/003
EU/1/05/319/004
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 25 octombrie 2005
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu
Caracteristici
Concentratie | 150 mg |
Review-uri
Pareri XOLAIR 150 mg x 1
Fii primul care sparge gheata!
Spune-ne parerea ta despre acest produs si porneste discutia.
Detii sau ai utilizat produsul?
Clientii pfarma.ro nu au adaugat inca opinii pentru acest produs. Fii primul care adauga o parere, folosind formularul de mai jos.
Alerta de pret
Produse similare
Ser fiziologic 90 mg/10 ml 5 fiole
Acesta este un medicament OTC si se poate elibera fara prescriptie medicala. Conform legislatiei in vigoare, pentru a-l putea comanda online...
ALOXI 500mcg x 1 CAPS. MOI 500mcg HELSINN BIREX PHARMA CSC - ANGELINI
Ce este Aloxi? Aloxi este un medicament care conține substanța activă palonosetron. Este disponibil sub formă de soluție injectabilă (250 micrograme în 5 ml de soluție) și sub formă de...
BETABIOPTAL 1,3 mg/g+2,5 mg/g X 1 GEL OFT. 1,3mg/g+2,5mg/g THEA FARMA S.P.A.
Indicații BETABIOPTAL gel este indicat în infecţii oftalmice nepurulente cu bacterii sensibile la cloramfenicol când este utilă asocierea acţiunii antiinflamatoare a betametazonei, în...
CIMZIA x 2 SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUT 200 mg UCB PHARMA SA
Indicații Artrită reumatoidă Cimzia, în asociere cu metotrexatul (MTX), este indicat pentru: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi,...
LODOZ 2,5mg/6,25mg x 30 COMPR. FILM. 2,5mg/6,25mg MERCK KGAA
Indicații Hipertensiune arterială esenţială uşoară sau moderată. Dozaj Doze Doza iniţială obişnuită este de un comprimat filmat de Lodoz 2,5 mg/6,25 mg o dată pe...
ZYPADHERA 300mg x 1 PULB. + SOLV. PT. SUSP. INJ. C 300mg ELI LILLY NEDERLAND
Zypadhera este un medicament sub forma de pulbere si solvent din care se obtine o suspensie injectabila cu eliberare prelungita. Acesta contine substanta activa olanzapina. „Eliberare...
ZYPREXA 10 mg x 28 COMPR. FILM. 10mg ELI LILLY NEDERLAND
1. CE ESTE ZYPREXA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ ZYPREXA aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice. ZYPREXA se foloseşte pentru tratamentul unei boli cu simptome cum ar fi:...
HIDRASEC 100 mg X 20 CAPS. 100mg BIOPROJET PHARMA - ABBOTT MYLAN
Ce este Hidrasec si pentru ce se utilizeaza Indicatii Hidrasec 100 mg capsule este indicat in tratamentul diareei acute la adulti. Daca se initiaza tratamentul etiologic al...
QUETIAPINA ZENTIVA 300 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 300mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
QUETIAPINA ZENTIVA 50 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 50mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
MILURIT 100 mg x 60 COMPR. 100mg EGIS PHARMACEUTICALS
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Milurit şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Milurit 3. Cum să utilizaţi Milurit 4. Reacţii adverse posibile...
OLSSA 40 mg/10 mg X 28 COMPR. FILM. 40mg/10mg HCS BVBA - KRKA
Ce găsiți în acest prospect: 1. Ce este Olssa și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Olssa 3. Cum să luați Olssa 4. Reacții adverse posibile...
TANDESAR 32 mg X 28 COMPR. 32mg TERAPIA S.A.
În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Tandesar şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Tandesar 3. Cum să luaţi Tandesar 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Tandesar...
OVESTIN 0,5 mg X 15 OVULE 0,5 mg ASPEN PHARMA TRADING
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ovestin 0,5 mg ovule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ovul conţine estriol 0,5 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi...
DEPAKINE CHRONO 300 mg X 100 COMPR. ELIB. PREL. 300mg SANOFI ROMANIA SRL
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Depakine Chrono şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Depakine Chrono 3. Cum să luaţi Depakine Chrono 4. Reacţii...
ZINNAT 500 mg X 10 COMPR. FILM. 500mg GLAXOSMITHKLINE (IRE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zinnat 500 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 500 mg sub formă de...
VENTOLIN 100 INHALER CFC-FREE X 1 SUSP. INHAL. PRESURIZATA 100µg/doza GLAXOSMITHKLINE (IRE
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Ventolin 100 Inhaler CFC-Free şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ventolin 100 Inhaler CFC-Free...
SERETIDE DISKUS 50 micrograme/100 micrograme X 1 PULB. INHAL.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Seretide Diskus şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Seretide Diskus 3. Cum să utilizaţi Seretide Diskus 4....
THYROZOL 20mg X 50 COMPR. FILM.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Thyrozol şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Thyrozol 3. Cum să utilizaţi Thyrozol 4. Reacţii adverse...
DAVIA 10 mg x 30 COMPR. FIL 10mg TERAPIA
Ce găsiţi ȋn acest prospect: 1. Ce este Davia şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Davia 3. Cum să utilizaţi Davia 4. Reacţii adverse posibile 5....
RASAGILINA RATIOPHARM 1 mg X 30 COMPR. 1mg TEVA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Rasagilină ratiopharm și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Rasagilină ratiopharm 3. Cum să luați Rasagilină ratiopharm...
FORXIGA 10 mg X 90 COMPR. FILM. 10mg ASTRAZENECA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Forxiga și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Forxiga 3. Cum să luați Forxiga 4. Reacții adverse posibile 5. Cum...