1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zarzio 48 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zarzio 48 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută
Fiecare ml de soluţie conţine 96 milioane unităţi (MU) [echivalent cu 960 micrograme (μg)] de
filgrastim*.
Fiecare seringă preumplută conţine 48 MU (echivalent cu 480 micrograme (μg)) de filgrastim în
0,5 ml.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută (injecţie sau perfuzie)
Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la pacienţi trataţi cu
chimioterapie citotoxică stabilită pentru tumori maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice) şi reducerea duratei neutropeniei la pacienţi cărora li se efectuează terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă, consideraţi a avea un risc crescut de neutropenie severă prelungită.
Siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare la adulţii şi copiii cărora li se administrează
chimioterapie citotoxică.
- Mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP).
- La pacienţi, copii sau adulţi, cu neutropenie congenitală severă, ciclică sau idiopatică, cu număr absolut de neutrofile (NAN) ≤ 0,5 x 109 /l şi cu antecedente de infecţii severe sau recurente, administrarea îndelungată a filgrastimului este indicată pentru a creşte numărul de neutrofile şi pentru a reduce incidenţa şi durata evenimentelor legate de infecţii.
- Tratamentul neutropeniei persistente (NAN ≤ 1,0 x 109
/l) la pacienţi cu infecţie HIV avansată, pentru a reduce riscul infecţiilor bacteriene, atunci când alte opţiuni de management al neutropeniei sunt inadecvate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Filgrastim trebuie administrat numai în colaborare cu un centru oncologic care are
experienţă în tratamentul cu G-CSF şi în hematologie şi care dispune de facilităţile necesare pentru diagnostic. Procedurile de mobilizare şi afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru de hematologie-oncologie, cu suficientă experienţă în acest domeniu şi în care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.
Chimioterapia citotoxică stabilită
Doze
Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU/kg/zi (5 μg/kg/zi). Prima doză de filgrastim trebuie
administrată cu cel puţin 24 de ore după chimioterapia citotoxică. În studiile clinice randomizate, a fost utilizată o doză de 230 μg/m2 /zi administrată subcutanat (între 4,0 şi 8,4 μg/kg/zi).
Dozajul zilnic cu filgrastim trebuie continuat până când s-a depăşit numărul minim aşteptat de
neutrofile la care nu apar reacţii adverse, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. În urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame şi leucemia limfoidă, se aşteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile. În urma tratamentului de inducţie şi consolidare pentru leucemia mieloidă acută, durata tratamentului poate fi substanţial mai lungă (până la 38 zile), în funcţie de tipul, doza şi schema chimioterapiei citotoxice utilizate.
La pacienţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, o creştere tranzitorie a numărului de
neutrofile este observată de obicei la 1-2 zile de la iniţierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un răspuns terapeutic susţinut, terapia cu filgrastim nu trebuie întreruptă înainte ca numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse să fie depăşit şi numărul de neutrofile să revină în intervalul normal. Nu se recomandă întreruperea prematură a terapiei cu filgrastim înainte de momentul atingerii numărului minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse.
Mod de administrare
Filgrastim poate fi administrat sub formă de injecţii zilnice subcutanate sau sub formă de perfuzie
intravenoasă zilnică, diluat în soluţie de glucoză 5%, administrată pe o durată de 30 de minute (vezi pct. 6.6). Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor. Un studiu în care sa administrat o doză unică a scos în evidenţă faptul că doza administrată pe cale intravenoasă poate scădea durata efectului. Nu este clară relevanţa clinică a acestei constatări în cazul administrării unor doze repetate. Alegerea căii de administrare trebuie să depindă de circumstanţele clinice individuale.
Pacienţi trataţi cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă
Doze
Doza iniţială de filgrastim recomandată este de 1,0 MU/kg/zi (10 μg/kg/zi). Prima doză de filgrastim
trebuie administrată la cel puţin 24 de ore după chimioterapia citotoxică şi la cel puţin 24 de ore de la infuzia de măduvă osoasă.
Odată ce numărul minim de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, doza zilnică de
filgrastim trebuie ajustată treptat, în funcţie de răspunsul neutrofilelor, după cum urmează:
Număr de neutrofile Ajustarea dozei de filgrastim
> 1,0 x 109 /l pentru 3 zile consecutiv Reducere la 0,5 MU/kg/zi (5 μg/kg/zi)
În continuare, dacă NAN rămâne
> 1,0 x 109 /l pentru încă 3 zile consecutiv Întreruperea tratamentului cu filgrastim
Dacă NAN scade la < 1,0 x 109
/l în timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescută din nou, conform paşilor de mai sus
NAN = număr absolut de neutrofile
Mod de administrare
Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă administrată pe o durată de
30 de minute sau 24 de ore sau administrată prin perfuzie subcutanată continuă pe o durată de 24 de ore. Filgrastim trebuie diluat în 20 ml de soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).
Pentru mobilizarea CPSP la pacienţii cărora li se efectuează terapie mielosupresivă sau mieloablativă urmată de transplant de celule CPSP autologe
Doze
Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandată de filgrastim, când este utilizat în monoterapie, este de
1,0 MU/kg/zi (10 μg/kg/zi), timp de 5-7 zile consecutiv. Timpul de leucafereză: 1 sau 2 leucafereze în zilele 5 şi 6 sunt, de obicei, suficiente. În alte circumstanţe, pot fi necesare leucafereze suplimentare.
Administrarea filgrastimului trebuie menţinută până la ultima leucafereză.
Doza recomandată de filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă este
de 0,5 MU/kg/zi (5 μg/kg/zi), din prima zi după terminarea chimioterapiei, până când numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. Leucafereza trebuie efectuată în timpul perioadei în care NAN creşte de la < 0,5 x 109 /l la > 5,0 x 109 /l. Pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie extensivă, o singură leucafereză, este adesea, suficientă. În alte circumstanţe, sunt recomandate leucafereze suplimentare.
Mod de administrare
Filgrastim pentru mobilizarea CPSP, utilizat în monoterapie:
Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie subcutanată continuă pe o durată de 24 de ore
sau prin injecţie subcutanată. Pentru perfuzii, filgrastim trebuie diluat cu 20 ml soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).
Filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapie mielosupresivă:
Filgrastim trebuie administrat prin injecţie subcutanată.
Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, înainte de transplantul de CPSP alogene
Doze
Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, filgrastim trebuie administrat în doză de
1,0 MU/kg/zi (10 μg/kg/zi), timp de 4-5 zile consecutiv. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 şi continuată până în ziua 6, dacă este necesar, pentru a colecta 4 x 106 celule CD34+ /kg greutate corporală primitor.
Mod de administrare
Filgrastim trebuie administrat prin injecţie subcutanată.
La pacienţii cu neutropenie cronică severă (NCS)
Doze
Neutropenie congenitală:
Doza iniţială recomandată este de 1,2 MU/kg/zi (12 μg/kg/zi), în doză unică sau în doze divizate.
Neutropenie idiopatică sau ciclică:
Doza iniţială recomandată este de 0,5 MU/kg/zi (5 μg/kg/zi), în doză unică sau în doze divizate.
Ajustările dozei:
Filgrastim trebuie administrat zilnic prin injecţie subcutanată, până când numărul de neutrofile a fost
atins şi poate fi menţinut la mai mult de 1,5 x 109
/l. Când sa obţinut răspunsul, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine această valoare. Administrarea zilnică pe termen lung este necesară pentru a menţine un număr adecvat de neutrofile. După 1-2 săptămâni de terapie, doza iniţială poate fi dublată sau redusă la jumătate, în funcţie de răspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustată individual, la intervale de 1-2 săptămâni, pentru a menţine numărul mediu de neutrofile între 1,5 x 109 /l şi 10 x 109 /l. O schemă de creştere mai rapidă a dozei poate fi luată în considerare la pacienţii care prezintă infecţii severe. În studiile clinice, 97% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au prezentat un răspuns complet la doze ≤ 24 μg/kg/zi. Nu sa stabilit siguranţa pe termen lung a administrării filgrastimului în doze de peste 24 μg/kg/ zi la pacienţii cu NCS.
Mod de administrare
Neutropenie congenitală, idiopatică sau ciclică: Filgrastim trebuie administrat prin injecţie subcutanată.
La pacienţii cu infecţie cu HIV
Doze
Pentru remiterea neutropeniei:
Doza iniţială recomandată de filgrastim este de 0,1 MU/kg/zi (1 μg/kg/zi), cu creştere treptată până la
maximum 0,4 MU/kg/zi (4 μg/kg/zi) până când se atinge un număr normal de neutrofile şi care poate fi menţinut (NAN > 2,0 x 109 /l). În studiile clinice, >90% dintre pacienţi au răspuns la aceste doze, determinând remisia neutropeniei întro perioadă mediană de 2 zile.
La un număr mic de pacienţi (< 10%), au fost necesare doze de până la 1,0 MU/kg/zi (10 μg/kg/zi)
pentru a obţine remisia neutropeniei.
Pentru menţinerea numărului normal de neutrofile:
Când sa obţinut remisia neutropeniei, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine un
număr normal de neutrofile. Se recomandă ajustarea dozei iniţiale prin administrarea la intervale de două zile a dozei de 30 MU/zi (300 μg/zi). Poate fi necesară ajustarea ulterioară a dozei, în funcţie de numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a menţine numărul de neutrofile la valori > 2,0 x 109 /l. În studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU/zi (300 μg/zi), timp de 1-7 zile per săptămână, pentru a menţine NAN > 2,0 x 109 /l, mediana frecvenţei dozei fiind de 3 zile pe săptămână.
Administrarea pe termen lung poate fi necesară pentru a menţine NAN > 2,0 x 109
/l.
Mod de administrare
Pentru remiterea neutropeniei sau menţinerea unui număr normal de neutrofile: Filgrastim trebuie
administrat prin injecţie subcutanată.
Vârstnici
Studiile clinice cu filgrastim au inclus un număr mic de pacienţi vârstnici, însă nu sau efectuat studii
speciale la această grupă şi, în consecinţă, nu se pot efectua recomandări specifice privind dozele.
Insuficienţă renală
Studiile cu filgrastim la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale sau hepatice demonstrează că
acesta prezintă un profil farmacocinetic şi farmacodinamic similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi.
Ajustarea dozei nu este necesară în aceste circumstanţe.
Utilizarea la copii şi adolescenţi în cazuri de NCS şi cancer
Şaizeci şi cinci de procente dintre pacienţii investigaţi în programul studiului cu NCS aveau vârsta
sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost clară pentru această grupă de vârstă, care a inclus cei mai mulţi pacienţi cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferenţe în profilele de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat tratament pentru NCS.
Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi
eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.
Recomandările privind dozajul la copii şi adolescenţi sunt similare celor de la adulţii cărora li se
administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale și precauții pentru indicații terapeutice diferite
Hipersensibilitate
La pacienţii trataţi cu filgrastim sau raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice,
care au apărut în cursul tratamentului iniţial sau ulterior. Întrerupeţi definitiv tratamentul cu Zarzio la pacienţii cu hipersensibilitate semnificativă clinic. Nu se administrează Zarzio la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.
Reacții adverse pulmonare
După administrarea G‑C SF, sau raportat reacţii adverse pulm onare, în special boală pulmonară
interstiţială. Pacienţii cu antecedente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot fi expuşi unui risc crescut. Apariţia unor semne pulmonare, cum sunt tuse, febră şi dispnee, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA). În aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt şi se va administra tratamentul adecvat.
Glomerulonefrită
A fost raportată glomerulonefrita la pacienţii cărora li s-a administrat filgrastim sau pegfilgrastim. În
general, cazurile de glomerulonefrită s-au remis după reducerea dozei sau oprirea administrării filgrastimului sau pegfilgrastimului. Se recomandă monitorizarea sumarului de urină.
Sindrom de permeabilitate capilară
După administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare sa raportat sindrom de
permeabilitate capilară care este caracterizat prin hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edeme și hemoconcentraţie și care poate pune viața în pericol în cazul întârzierii aplicării tratamentului corect.
Pacienţii care au dezvoltat simptome ale sindromului de permeabilitate capilară trebuie monitorizaţi
îndeaproape și trebuie să li se administreze tratament simptomatic standard, care poate necesita utilizarea măsurilor de terapie intensivă (vezi pct. 4.8).
Splenomegalie și ruptură splenică
După administrarea de filgrastim, la donatori normali şi la pacienţi sau raportat cazuri, în general
asimptomatice, de splenomegalie şi cazuri de ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost
letale. În consecinţă, mărimea splinei trebuie monitorizată cu atenţie (de exemplu prin examinare clinică, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie luat în considerare în cazul donatorilor şi/sau pacienţilor care prezintă dureri la nivelul etajului abdominal superior stâng sau dureri de acromion. Sa observat că scăderile dozelor de filgrastim încetinesc sau opresc evoluţia măririi splenice la pacienții cu neutropenie cronică severă și la 3% dintre pacienţi a fost necesară o splenectomie.
Creşterea celulelor maligne
G-CSF poate promova creşterea celulelor mieloide in vitro şi se pot observa efecte similare asupra
unor celule nemieloide in vitro.
Sindrom mielodisplazic sau leucemie granulocitară cronică
Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţi cu sindrom mielodisplazic sau cu
leucemie granulocitară cronică nu au fost stabilite. Filgrastim nu este indicat pentru utilizare în aceste
condiţii. Se recomandă atenţie deosebită pentru a face diferența dintre diagnosticul transformării blastice din leucemia granulocitară cronică și diagnosticul leucemiei mieloide acute.
Leucemie mieloidă acută
Având în vedere datele limitate de siguranţă şi eficacitate la pacienţii cu leucemie mieloidă acută
(LMA) secundară, filgrastim trebuie administrat cu precauţie. Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţii cu LMA de novo, cu vârstă < 55 ani şi cu date citogenetice cu prognostic bun [t(8;21), t(15;17) şi inv(16)] nu au fost stabilite.
Trombocitopenie
La pacienții cărora li sa administrat filgrastim sa raportat trombocitopenie. Numărul de trombocite
trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. În cazul pacienților cu neutropenie cronică severă care dezvoltă trombocitopenie (număr de trombocite < 100 x 109 /l), trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau reducerea dozei de filgrastim.
Leucocitoză
La mai puţin de 5% dintre pacienţii cărora li sa administrat filgrastim în doze mai mari de
0,3 MU/kg/zi (3 μg/kg/zi) sau observat valori ale numărului leucocitelor egale sau mai mari de 100 x 109 /l. Nu sau raportat reacţii adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză.
Cu toate acestea, având în vedere riscurile potenţiale asociate cu leucocitoza severă, în timpul terapiei
cu filgrastim trebuie efectuată numărătoarea leucocitelor la intervale periodice. Dacă numărul leucocitelor depăşeşte 50 x 109 /l după atingerea numărului minim aşteptat la care nu apar reacţii adverse, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă imediat. În cazul în care este utilizat pentru mobilizarea CPSP, administrarea de filgrastim trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă dacă numărul de leucocite creşte la > 70 x 109 /l.
Imunogenicitate
Similar tuturor proteinelor folosite în scop terapeutic, există un potenţial imunogenic. Rata de generare
a anticorpilor faţă de filgrastim este, în general, scăzută. Aşa cum se aşteaptă pentru toate medicamentele biologice, se formează anticorpi de legare; cu toate acestea, până în prezent aceştia nu sau asociat cu activitate neutralizantă.
Atenționare specială și precauții asociate comorbidităților
Precauții speciale în cazul anemiei falciforme în formă heterozigotă şi anemiei falciforme
La pacienţii cu anemie falciformă în formă heterozigotă sau cu anemie falciformă, au fost raportate
crize de siclemie, în unele cazuri letale, asociate cu administrarea de filgrastim. Astfel, medicii trebuie să fie atenţi când prescriu filgrastim la pacienţii cu anemie falciformă în formă heterozigotă sau
bolnavii cu anemie falciformă.
Osteoporoză
Monitorizarea densităţii oaselor poate fi indicată la pacienţi cu osteopatii osteoporotice subiacente,
care urmează terapie continuă cu filgrastim timp de peste 6 luni.
Precauții speciale la pacienții cu cancer
Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a creşte doza de chimioterapie citotoxică peste schemele de
tratament stabilite.
Riscurile asociate cu doze crescute de chimioterapie
Sunt necesare precauţii speciale în tratamentul pacienţilor cu doze mari de chimioterapice, deoarece nu
sa demonstrat îmbunătăţirea evoluţiei tumorilor, iar dozele crescute de chimioterapice pot duce la toxicităţi crescute, inclusiv efecte cardiace, pulmonare, neurologice şi dermatologice (consultaţi informațiile de prescriere ale medicamentelor chimioterapice specifice utilizate).
Efectul chimioterapiei asupra eritrocitelor și trombocitelor
Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia cauzate de chimioterapia
mielosupresivă. Din cauza posibilităţii administrării unor doze mai mari de chimioterapice (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de
trombocitopenie şi anemie. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite şi a hematocritului. Sunt necesare precauţii speciale când se administrează chimioterapice în monoterapie sau în asociere, despre care este cunoscut faptul că provoacă trombocitopenie severă.
Sa demonstrat că utilizarea CPSP mobilizate de către filgrastim reduce gravitatea şi durata
trombocitopeniei cauzate de chimioterapia mielosupresivă sau mieloablativă.
Alte precauţii speciale
Nu sau studiat efectele filgrastimului la pacienţii cu celule progenitoare mieloide reduse substanţial.
Filgrastimul acţionează în principal asupra precursorilor neutrofilelor, exercitânduşi efectele prin
creşterea numărului de neutrofile. Prin urmare, la pacienţii cu număr redus de precursori, răspunsul
neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt cei cărora li se administrează radioterapie pe suprafeţe mari sau chimioterapie intensivă sau cei cu tumori infiltrate în măduva osoasă).
La pacienţii cărora li sau administrat doze mari de chimioterapie urmată de transplant sau raportat
tulburări vasculare, inclusiv boală venoocluzivă şi tulburări ale volumului de lichide.
Au existat raportări cu privire la boala grefă contra gazdă (BGcG) şi decese la pacienţi cărora li sa
administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Activitatea hematopoietică crescută a măduvei osoase ca răspuns la terapia cu factor de creştere a fost
asociată cu anomalii tranzitorii la scanările sistemului osos. Acest fapt trebuie luat în considerare când se interpretează rezultatele explorării imagistice a sistemului osos.
Aortita a fost raportată la subiecți sănătoși și la pacienți diagnosticați cu cancer după administrarea GCSF.
Printre simptomele prezentate se numără febră, durere abdominală, maleză, durere la nivelul
spatelui și creștere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactivă și numărul de globule albe din sânge). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticată prin scanare CT și s-a vindecat după întreruperea administrării de G-CSF. Vezi și punctul 4.8.
Precauții speciale pentru pacienții supuși mobilizării CPSP
Mobilizare
Nu există studii prospective randomizate care să compare cele două metode de mobilizare
recomandate (filgrastim în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia de mielosupresie), în cadrul aceleiaşi grupe de pacienţi. Gradul de diferenţiere între pacienţi şi între determinările de laborator ale numărului celulelor CD34+ semnifică faptul că efectuarea unei comparaţii directe între studii diferite este dificilă. În consecinţă, este dificil de recomandat o metodă optimă. Alegerea metodei de mobilizare trebuie considerată în raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.
Expunere anterioară la medicamente citotoxice
Pacienţii cărora li sa efectuat anterior terapie mielosupresivă foarte intensă pot să nu prezinte o
mobilizare suficientă a CPSP pentru a atinge numărul minim recomandat (≥ 2,0 x 106 CD34+ celule/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor în aceeaşi măsură.
Unele medicamente citotoxice prezintă toxicitate specială faţă de efectivul de celule progenitoare
hematopoietice şi pot afecta în mod negativ mobilizarea acestor celule. Medicamente cum sunt melfalanul, carmustina (BCNU) sau carboplatina pot scădea producţia de celule progenitoare când sunt administrate pe perioade prelungite, înaintea încercărilor de mobilizare a celulelor progenitoare.
Cu toate acestea, sa demonstrat că administrarea de melfalan, carboplatină sau BCNU în asociere cu
filgrastim este eficace în mobilizarea celulelor progenitoare. Când se intenţionează să se efectueze un transplant cu CPSP, se recomandă planificarea procedurii de mobilizare a celulelor stem încă de la începutul tratamentului pacientului. La aceşti pacienţi, o atenţie deosebită trebuie acordată numărului de celule progenitoare mobilizate înainte de administrarea chimioterapiei în doze mari. Dacă rezultatele sunt inadecvate, conform criteriilor menţionate mai sus, trebuie avute în vedere tratamente alternative, care nu implică suport de celule progenitoare.
Estimarea producţiei de celule progenitoare
Pentru a estima numărul de celule progenitoare recoltate de la pacienţii trataţi cu filgrastim, o atenţie
deosebită trebuie acordată metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numărului de celule CD34+ prin citometrie în flux variază în funcţie de metodologia precisă utilizată; recomandările cu privire la estimările numerice, bazate pe studii în alte laboratoare, trebuie interpretate cu atenţie.
Analiza statistică a relaţiei între numărul de celule CD34+ reperfuzate şi ritmul de refacere a
trombocitelor după chimioterapia în doze mari indică o relaţie complexă, dar continuă.
Recomandarea unei producţii minime de ≥ 2,0 x 106 CD34+ celule/kg se bazează pe datele publicate,
care demonstrează o refacere hematologică adecvată. Producţiile în exces faţă de aceasta par a fi corelate cu o recuperare mai rapidă, cele mai mici cu o refacere mai lentă.
Precauții speciale în cazul donatorilor sănătoşi ce vor efectua mobilizarea CPSP
Mobilizarea CPSP nu generează un avantaj clinic direct la donatorii sănătoşi şi trebuie luată în
considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.
Mobilizarea CPSP trebuie avută în vedere numai la donatorii care îndeplinesc criteriile de eligibilitate
normale, clinice şi de laborator pentru donarea de celule stem; o atenţie deosebită trebuie acordată
valorilor hematologice şi prezenţei bolilor infecţioase.
Siguranţa şi eficacitatea filgrastimului la donatorii sănătoşi cu vârste < 16 ani sau >60 ani nu au fost
evaluate.
După administrarea de filgrastim şi leucafereză sa observat trombocitopenie tranzitorie
(trombocite < 100 x 109
/l) la 35% dintre subiecţii studiaţi. Dintre aceştia, în două cazuri sa raportat un număr de trombocite < 50 x 109 /l, atribuit procedurii de leucafereză.
Dacă este necesară mai mult de o leucafereză, trebuie acordată o atenţie deosebită donatorilor cu
număr de trombocite < 100 x 109 /l înaintea efectuării leucaferezei; în general, afereza nu trebuie efectuată dacă numărul trombocitelor este < 75 x 109 /l.
Leucafereza nu trebuie efectuată la donatorii cărora li sa administrat tratament anticoagulant sau care
suferă de anomalii cunoscute ale hemostazei.
Donatorii cărora li se administrează G-CSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizaţi până când
indicii hematologici revin la valori normale.
La donatorii sănătoşi, sau observat anomalii citogenetice tranzitorii în urma folosirii G-CSF. Nu se
cunoaşte importanţa acestor modificări. Cu toate acestea, nu poate fi exclus riscul dezvoltării unei clone mieloide maligne. Se recomandă ca centrul de afereză să ţină o evidenţă şi să efectueze o supraveghere sistematică a donatorilor de celule stem pe o perioadă de cel puţin 10 ani, pentru a asigura monitorizarea siguranţei pe termen lung.
Precauții speciale în cazul primitorilor de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim
Datele actuale indică faptul că interacţiunile imunologice între grefele CPSP alogene şi primitor pot fi
asociate cu un risc crescut de boli acute şi cronice grefă contră gazdă (BGcG), comparativ cu transplantul de măduvă osoasă.
Precauții speciale în cazul pacienților NCS
Filgrastim nu trebuie administrat la pacienţi cu neutropenie congenitală severă care dezvoltă leucemie
sau la care există dovezi de evoluţie spre leucemie.
Numărul de celule sanguine
Pot apărea şi alte modificări ale celulelor sanguine, inclusiv anemie şi creşteri tranzitorii ale celulelor
progenitoare mieloide, care necesită monitorizarea atentă a numărului de celule.
Transformarea în leucemie sau sindrom mielodisplazic
Trebuie acordată o atenţie deosebită în diagnosticarea neutropeniilor cronice severe (NCS), pentru a le
diferenţia de alte tulburări hematopoietice, cum sunt anemia aplastică, mielodisplazia şi leucemia mieloidă. Înaintea tratamentului trebuie efectuată o hemogramă completă cu formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor şi o evaluare a morfologiei măduvei osoase şi a cariotipului.
În studiile clinice, sa observat o frecvenţă mică (aproximativ 3%) a sindroamelor mielodisplazice
(SMD) sau a leucemiei la pacienţi cu NCS, cărora li sa administrat filgrastim. Această observaţie sa făcut numai la pacienţii cu neutropenie congenitală. SMD şi leucemia sunt complicaţii naturale ale bolii şi nu există o corelaţie sigură cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12% dintre pacienţii cărora li sau efectuat evaluări citogenetice normale la momentul iniţial a prezentat ulterior anomalii, inclusiv monosomia 7, la evaluările repetate, de rutină. În prezent, nu se cunoaşte cu exactitate dacă tratamentul pe termen lung la pacienţii cu NCS predispune aceşti pacienţi la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemică. Se recomandă efectuarea unor examinări morfologice şi citogenetice ale măduvei osoase la pacienţi, la intervale regulate (aproximativ la intervale de 12 luni).
Alte precauţii speciale
Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infecţiile virale.
Hematuria a apărut frecvent, iar proteinuria a apărut la un număr mic de pacienţi. Pentru a monitoriza
aceste evenimente trebuie efectuate analize periodice ale urinei.
Siguranţa şi eficacitatea la nounăscuţi şi la pacienţii cu neutropenie autoimună nu au fost stabilite.
Precauții speciale în cazul pacienților cu infecţia cu HIV
Numărul de celule sanguine
Numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor
săptămâni de terapie cu filgrastim. Unii pacienţi pot răspunde foarte rapid şi printro creştere considerabilă a numărului de neutrofile, în urma administrării dozei iniţiale de filgrastim. Se recomandă ca NAN să fie măsurat zilnic, în primele 2-3 zile de administrare a filgrastimului. Ulterior, se recomandă ca NAN să fie măsurat cel puţin de două ori pe săptămână, în primele două săptămâni şi
apoi o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni în timpul terapiei de întreţinere. În timpul administrării la intervale de două zile de doze de 30 MU/zi (300 μg/zi) de filgrastim, pot apărea fluctuaţii mari ale numărului absolut de neutrofile (NAN) al pacientului în timp. Pentru a determina valoarea minimă a NAN sau a valorii minime a NAN la care nu apar reacţii adverse pentru un pacient,
se recomandă ca probele de sânge să fie recoltate pentru determinarea NAN imediat înaintea oricărei
administrări programate de filgrastim.
Riscul asociat cu dozele crescute de medicamente mielosupresive
Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia cauzate de tratamentele
mielosupresive. Ca rezultat al posibilităţii administrării unor doze mai mari sau a unui număr mai mare din aceste medicamente în timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de apariţie a trombocitopeniei şi anemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de celule sanguine (vezi mai sus).
Infecţii şi afecţiuni maligne care provoacă mielosupresie
Neutropenia poate fi determinată de infecţii oportuniste ale măduvei osoase, cum sunt cele determinate
de complexul Mycobacterium avium sau afecţiuni maligne cum este limfomul. La pacienţii cu infecţii ale măduvei osoase sau afecţiuni maligne, trebuie luată în considerare terapia adecvată pentru tratamentul afecţiunii subiacente, pe lângă administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei.
Nu s-au stabilit efectele filgrastimului în neutropenia cauzată de infecţiile măduvei osoase sau de
afecţiunile maligne.
Toți pacienții
Persoanele sensibile la latex
Capacul acului acestei seringi preumplute conţine un derivat de latex din cauciuc natural. Nu a fost
depistat până acum latex din cauciuc natural în capacul acului. Cu toate acestea, nu a fost studiată utilizarea Zarzio soluţie injectabilă în seringă preumplută la persoanele sensibile la latex, prin urmare
există un risc potenţial de reacţii de hipersensibilitate care nu pot fi excluse complet.
Excipienţi
Zarzio conţine sorbitol (E420). Pacienților cu intoleranță ereditară la fructoză nu ar trebui să li se
administreze acest medicament decât dacă este imperios necesar.
Sugarii și copiii mici (cu vârsta sub 2 ani) nu pot fi încă diagnosticați cu intoleranță ereditară la
fructoză. Medicamentele (conținând fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viața și trebuie contraindicate la această populație, cu excepția cazului în care este imperios necesar clinic și
nu sunt disponibile alte alternative.
O anamneză detaliată privind simptomele de intoleranță ereditară la fructoză trebuie efectuată fiecărui
pacient înainte de administrarea acestui medicament.
Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite
(G-CSF), denumirea medicamentului administrat trebuie înregistrată în mod clar în fişa pacientului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului în aceeaşi zi în care a fost efectuată chimioterapia
citotoxică mielosupresivă nu au fost pe deplin stabilite. Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă, la chimioterapia citotoxică mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 24 ore înainte şi 24 ore după chimioterapie. Datele preliminare de la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu filgrastim şi 5-fluorouracil indică faptul că gravitatea neutropeniei poate fi exacerbată.
Interacţiunile posibile cu alţi factori de creştere hematopoietici şi cu citokine nu au fost încă
investigate în studii clinice.
Deoarece litiul facilitează eliberarea de neutrofile, este posibil să potenţeze efectul filgrastimului. Cu
toate că această interacţiune nu a fost studiată în mod specific, nu există dovezi cu privire la faptul că asemenea interacţiune ar fi dăunătoare.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea filgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Sa constatat o incidenţă crescută
a pierderii embrionare la iepurii cu o expunere clinică mult mai mare şi în prezenţa toxicităţii materne (vezi pct. 5.3). Există raportări în literatura de specialitate care demonstrează că filgrastimul
traversează membrana placentară la femeile gravide.
Zarzio nu este recomandat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă filgrastim/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Un risc asupra
nounăscuților/sugarilor nu poate fi exclus. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/opri tratamentul cu Zarzio, ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Filgrastim nu a afectat performanțele de reproducere sau fertilitatea la masculii și femelele de șobolan
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Filgrastim poate avea o influență minoră asupra capacității dumneavoastră de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. În urma administrării de filgrastim pot apărea amețeli (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai grave efecte adverse care pot apărea în timpul tratamentului cu filgrastim includ: reacție
anafilactică, reacții adverse pulmonare grave (inclusiv pneumonie interstițială și SRDA), sindrom de permeabilitate capilară, splenomegalie/ruptură splenică severă, transformarea în leucemie sau sindrom mielodisplazic la pacienții cu NCS, BGcG la pacienții care primesc transfer alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule progenitoare periferice și criză de siclemie la paciențiii cu anemie falciformă.
Cele mai frecvente efecte adverse raportate sunt pirexia, durerea musculo-scheletică (care include
durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculoscheletică, durere musculoscheletică toracică, durere de ceafă), anemia, vărsăturile și greața.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu cancer, durerile musculoscheletice au fost uşoare sau
moderate la 10% dintre pacienţi şi severe la 3% dintre pacienţi.
b. Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Datele din tabelul de mai jos descriu reacţiile adverse din studiile clinice şi raportările spontane. În
cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Infecții și
infestări Sepsis
Bronșită
Infecție a
tractului respirator superior
Infecție a
tractului urinar
Tulburări
hematologice şi limfatice
Trombocitopenie
Anemie
Splenomegaliea
Valori scăzute ale hemoglobineie
Leucocitozăa Ruptură
splenică
Criză de anemie
falciformă
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
Hipersensibilitate
la medicamenta Boala grefă contra gazdă
Reacție
anafilactică
Tulburări
metabolice şi de nutriţie
Scăderea
apetitului alimentara
Valori
crescute ale
lactat dehidrogenazei sanguine
Hiperuricemie
Valori crescute ale
acidului uric sanguin
Valori scăzute
ale glucozei din sânge
Pseudogută
(Condrocalcinoză)
Tulburări ale
volumului de lichide
Tulburări
psihice
Insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefaleea Amețeli
Hipoestezie
Parestezie
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială
Hipotensiune
arterială
Boală
venoocluzivă Aortită
Sindrom de
permeabilitate capilarăa
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Tulburări
respiratorii, toracice şi mediastinale
Hemoptiziee
Dispnee
Tusea
Durere
orofaringianăa
Epistaxis
Sindrom de detresă
respiratorie acutăa
Insuficienţă
respiratorie
Edem pulmonara
Hemoragie
pulmonară
Boală pulmonară
interstiţială
Infiltrate
pulmonarea
Hipoxie
Tulburări
gastrointestinale
Diaree
Vărsătura
Greaţă
Dureri la nivel
bucal
Constipaţie
Tulburări
hepatobiliare
Hepatomegalie
Valori
crescute ale fosfatazei alcaline
Valori crescute ale
aspartataminotransferazei
Valori crescute ale
gamaglutamiltransferazei
Alopecie Erupţie cutanată tranzitorie
Eritem
Erupție cutanată maculopapulară tranzitorie
Vasculită cutanată
Sindrom Sweet (dermatozăacută febrilă neutrofilică)
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculoscheleticec
Spasme musculare
Osteoporoză Valori scăzute ale densității oaselor
Exacerbarea artritei reumatoide
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Hematurie
Proteinurie Glomerulonefrită
Anomalii ale urinei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Obosealăa
Inflamaţie a mucoaselor
Pirexie
Durere toracică
Dureri
Astenie
Stare generală de rău
Edem periferice
Reacție la locul injecției
a. Vezi punctul c (Descrierea reacțiilor adverse selectate)
b. Au existat raportări de BGcG şi decese la pacienţi după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi punctul c) c Include durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculoscheletică, durere musculoscheletică toracică, durere de ceafă
d. Cazurile au fost observate după punerea pe piaţă, la pacienţi la care sa efectuat transplant de măduvă osoasă sau mobilizarea CPSP
e. Efecte adverse mai frecvente la pacienții cărora li s-a administrat filgrastim comparativ cu placebo și
asociate cu sechelele afecțiunii maligne de bază sau cu chimioterapia citotoxică
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Hipersensibilitate
În studiile clinice şi după punerea pe piaţă, sau raportat reacţii de tipul hipersensibilităţii, inclusiv anafilaxie, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee şi hipotensiune arterială, care au apărut în cazul tratamentului iniţial sau al tratamentelor ulterioare. În general, raportările au fost mai frecvente după administrarea i.v.. În unele cazuri, simptomele au reapărut cu întârziere, sugerând o relaţie cauzală. Tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt permanent la pacienţii care prezintă o reacţie alergică gravă.
Efecte adverse pulmonare
În studiile clinice şi după punerea pe piaţă, în unele cazuri, sau raportat reacţii adverse pulmonare, inclusiv boală pulmonară interstiţială, edem pulmonar şi infiltrate pulmonare, care au evoluat spre insuficienţă respiratorie sau sindrom de detresă respiratorie acută (SRDA), care pot fi letale (vezi pct. 4.4).
Splenomegalie și ruptură splenică
În urma administrării de filgrastim au fost raportate cazuri de splenomegalie și ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost letale (vezi pct. 4.4).
Sindrom de permeabilitate capilară
În condiţiile de utilizare a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare, sau raportat cazuri de sindrom de permeabilitate capilară. Acestea sau observat la pacienţii cu boli maligne avansate, sepsis, care utilizau medicaţie chimioterapică multiplă sau în cursul aferezei (vezi pct. 4.4).
Vasculită cutanată
La pacienţii trataţi cu filgrastim sa raportat vasculită cutanată. Nu se cunoaște mecanismul declanșării vasculitei la pacienții cărora li se administrează filgrastim. În cursul tratamentului de lungă durată sa raportat vasculită la 2% dintre pacienţii cu NCS.
Leucocitoza
La 41% dintre donatori sa observat leucocitoză (LEU > 50 x 109 /l), iar la 35% dintre donatori s-a observat trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 x 109/l) după administrarea de filgrastim şi leucafereză (vezi pct. 4.4).
Sindrom Sweet
S-au raportat cazuri de sindrom Sweet (dermatoză febrilă acută neutrofilică) la pacienții tratați cu filgrastim.
Pseudogută (condrocalcinoză)
La pacienţii cu cancer la care sa administrat filgrastim sa raportat pseudogută (condrocalcinoză).BGcG
Au existat raportări de BGcG şi decese la pacienţii cărora li sa administrat GCSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
d. Copii şi adolescenţi
Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii, cât şi la copiii şi adolescenţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, indicând că nu există diferenţe asociate vârstei în ceea ce priveşte farmacocinetica filgrastimului. Singurul eveniment advers raportat în mod constant a fost durerea musculoscheletică, neexistând diferenţe faţă de experienţa la pacienţii adulţi.
Datele pentru evaluarea aprofundată a utilizării filgrastimului la subiecţi copii şi adolescenţi sunt insuficiente.
e. Alte grupe speciale de pacienţi
Utilizare geriatrică
Nu sau observat diferenţe globale privind siguranţa sau eficacitatea la subiecţii cu vârsta peste 65 ani comparativ cu subiecţii adulţi mai tineri (cu vârsta > 18 ani) la care s-a administrat chimioterapie citotoxică, iar experienţa clinică nu a identificat diferenţe între răspunsurile înregistrate la pacienţii vârstnici şi pacienţii adulţi mai tineri. Datele pentru evaluarea utilizării filgrastimului la subiecţi geriatrici în alte indicaţii aprobate pentru filgrastim sunt insuficiente.
Pacienţi copii şi adolescenţi cu NCS
La pacienţii cu neutropenie cronică severă la care se administrează tratament cronic cu filgrastim sau raportat cazuri de scădere a densităţii osoase şi osteoporoză.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu sau stabilit efectele supradozajului cu filgrastim. După întreruperea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade în mod obişnuit cu 50% în decurs de 1-2 zile şi revine în limitele normale în 1-7 zile.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, factori de stimulare a coloniei, codul ATC: L03AA02
Zarzio este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe siteul Agenţiei
Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.
G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile funcţionale din măduva osoasă. Zarzio, conţinând r-metHuG-CSF (filgrastim), determină creşteri marcate ale numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creşteri minore ale numărului monocitelor. La unii pacienţi cu NCS, filgrastim poate determina, de asemenea, o creştere minoră a numărului de eozinofile şi bazofile circulante, comparativ cu numărul iniţial; unii dintre aceşti pacienţi pot prezenta eozinofilie sau bazofilie înainte de tratament. La dozele recomandate, creşterea numărului de neutrofile este dependentă de doză. Neutrofilele produse ca răspuns la filgrastim prezintă funcţii normale sau crescute, fapt demonstrat de testele funcţiei chemotactice şi fagocitare. După terminarea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1-2 zile şi revine în limitele normale în 1-7 zile.
Utilizarea filgrastimului la pacienţi cărora li se administrează chimioterapie citotoxică duce la reduceri semnificative ale incidenţei, severităţii şi duratei neutropeniei şi a neutropeniei febrile. Tratamentul cu filgrastim reduce semnificativ durata neutropeniei febrile, utilizarea antibioticelor şi spitalizarea după chimioterapia de inducţie pentru leucemie mieloidă acută sau terapie mieloablativă urmată de
transplant de măduvă osoasă. Incidenţa febrei şi a infecţiilor documentate nu a fost redusă în niciunul din cazuri. Durata febrei nu a fost redusă la pacienţii cărora li sa efectuat terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.
Utilizarea filgrastimului, fie în monoterapie, fie după chimioterapie, mobilizează celulele progenitoare hematopoietice în sângele periferic. Aceste CPSP autologe pot fi recoltate şi infuzate după terapia citotoxică cu doze mari, fie în locul, fie ca supliment al transplantului de măduvă osoasă. Infuzia de CPSP accelerează recuperarea hematopoietică, reducând durata riscului de complicaţii hemoragice şinecesarul de transfuzii de trombocite.
Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim au prezentat o recuperare hematologică semnificativ mai rapidă, ducând la o scădere semnificativă în timp a recuperării trombocitelor, nesusţinută prin transfuzii plachetare, în comparaţie cu transplantul de măduvă osoasă alogenă.
Un studiu european retrospectiv care a evaluat utilizarea G-CSF după transplantul de măduvă osoasăalogenă la pacienţi cu leucemii acute a sugerat o creştere a riscului BGcG (boala grefă contra gazdă), a mortalităţii legate de tratament (MLT) şi a mortalităţii când s-a administrat G-CSF. Într-un studiu internaţional retrospectiv separat, la pacienţi cu leucemie mieloidă acută şi cronică, nu sa evidenţiat niciun efect asupra riscului de BGcG, MLT şi de mortalitate. O metaanaliză a studiilor privind transplantul alogen, incluzând rezultatele a nouă studii clinice prospective randomizate, 8 studii retrospective şi un studiu de caz controlat, nu a detectat un efect cu privire la riscurile de BGcG acută,
BGcG cronică sau de mortalitate precoce legată de tratament.
Riscul relativ (IÎ 95%) de BGcG şi MLT
În urma tratamentului cu G-CSF după transplantul de măduvă osoasă
b Analiza include pacienţi cărora li sa efectuat transplant de MO în timpul acestei perioade
Utilizarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP la donatorii sănătoşi, înainte de transplantul de CPSP alogene
La donatorii sănătoşi, o doză de 1 MU/kg/zi (10 μg/kg/zi) administrată subcutanat, timp de 4 -5 zileconsecutiv, permite recoltarea a ≥4x106 CD34+ celule/kg din greutatea corporală a primitorului, la majoritatea donatorilor, după două leucafereze.
Utilizarea filgrastimului la pacienţi, copii şi adulţi, cu NCS (neutropenie congenitală, ciclică şi idiopatică, severă) induce o creştere susţinută a NAN în sângele periferic şi o scădere a infecţiilor şi evenimentelor legate de acestea.
Utilizarea filgrastimului la pacienţii cu infecţie cu HIV menţine numărul normal de neutrofile pentru a permite administrarea schemei de dozaj corespunzătoare medicamentelor antivirale şi/sau altor medicamente mielosupresive. Nu există dovezi privind faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV, trataţi cu filgrastim, prezintă o creştere a replicării HIV.
La fel ca orice alţi factori de creştere hematopoietici, G-CSF a demonstrat in vitro proprietăţi stimulatoare asupra celulelor endoteliale umane.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Studii randomizate, în regim dubluorb, cu doză unică şi doză repetată, încrucişate, la 204 voluntari sănătoşi au arătat că profilul farmacocinetic al Zarzio a fost comparabil cu cel al produsului de referinţă după administrarea subcutanată şi intravenoasă.
Absorbţie
O doză unică de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) administrată subcutanat a determinat concentraţii serice maxime după un tmax de 4,5 ± 0,9 ore (medie ± DS).
Distribuţie
Volumul de distribuţie în sânge este de aproximativ 150 ml/kg. În urma administrării subcutanate a dozelor recomandate, concentraţiile serice sau menţinut peste 10 ng/ml timp de 8-16 ore. Există o corelaţie liniară pozitivă între doză şi concentraţia serică de filgrastim, administrat fie intravenos, fie subcutanat.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire serică prin eliminare (t½) al filgrastimului după doze unice administrate pe cale subcutanată a variat de la 2,7 ore (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) la 5,7 ore (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) şi a fost prelungit după 7 zile de administrare la 8,5-14 ore, respectiv.
În urma administrării de filgrastim în perfuzie continuă pe o perioadă de până la 28 zile la pacienţi în recuperare în urma transplantului autolog de măduvă osoasă, nu au existat dovezi de acumulare a medicamentului, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a avut valori comparabile.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Filgrastim a fost studiat în studii privind toxicitatea după doze repetate cu o durată de până la 1 an, care au arătat modificări ce pot fi atribuite efectelor farmacologice aşteptate, care includ creşterea numărului de leucocite, hiperplazie mieloidă în măduva osoasă, hematopoieză extramedulară şi splenomegalie. Toate aceste modificări au fost reversibile după întreruperea tratamentului.
Efectele filgrastimului asupra dezvoltării prenatale au fost studiate la şobolani şi iepuri. Administrarea intravenoasă (80 µg/kg/zi) a filgrastimului la iepuri în timpul perioadei de organogeneză a fost toxică la mamă şi au fost observate o creştere a ratei avorturilor spontane, a pierderilor postimplantare şi o scădere a numărului mediu de pui fătaţi vii şi a greutăţii fetale.
Pe baza datelor raportate pentru un alt medicament ce conţine filgrastim, asemănător cu produsul filgrastim de referinţă, au fost evidenţiate date comparabile şi, în plus, o creştere a malformaţiilor fetale la administrarea a 100 µg/kg/zi, o doză toxică pentru mamă care corespunde unei expuneri sistemice de aproximativ 50-90 de ori mai mare decât expunerile observate la pacienţii trataţi cu doza clinică de 5 µg/kg/zi. În acest studiu, doza la care sa observat apariţia efectelor adverse de toxicitate embriofetală a fost de 10 µg/kg/zi, ceea ce corespunde unei expuneri sistemice de aproximativ 3-5 ori mai mare decât expunerile observate la pacienţii trataţi cu doza clinică.
La şobolanii gestanţi nu a fost observată toxicitate maternă sau fetală la doze de până la 575 µg/kg/zi.
Puii de şobolan la care sa administrat filgrastim în perioadele perinatală şi de alăptare au manifestat o întârziere a diferenţierii externe şi o întârziere a creşterii (≥20 µg/kg/zi) şi o rată de supravieţuire uşor redusă (100 µg/kg/zi).
Nu au fost observate efecte ale filgrastimului asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid glutamic
Sorbitol (E420)
Polisorbat 80
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Zarzio nu trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
Filgrastim diluat poate fi adsorbit pe materiale din sticlă sau din plastic, cu excepţia cazului în care este diluat în soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.6).
6.3 Perioada de valabilitate
36 luni.
După diluare: Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în timpul utilizării, diluată pentru perfuzie, a fost demonstrată timp de 24 ore, la 2°C-8°C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi
validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C).
A se ţine seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.
În perioada de valabilitate şi în scopul utilizării în ambulatoriu, pacientul poate scoate medicamentul din frigider şi lăsa la temperatura camerei (dar nu peste 25°C), o singură dată pentru maximum 72 ore.
La sfârşitul acestei perioade, produsul nu trebuie pus înapoi în frigider şi trebuie eliminat.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringă preumplută (sticlă de tip I) cu ac pentru injectare (din oţel inoxidabil), cu sau fără apărătoare de protecţie, care conţine 0,5 ml soluţie.
Mărimi de ambalaj de 1, 3, 5 sau 10 seringi preumplute.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule.
Partea interioară a capacului acului seringii poate conține cauciuc uscat (latex). Persoanele sensibile la latex trebuie să aibă o grijă deosebită cu Zarzio (vezi pct. 4.4).
Expunerea accidentală la temperaturi de congelare nu afectează în mod negativ stabilitatea filgrastimului.
Zarzio nu conţine conservanţi. Având în vedere riscul posibil de contaminare microbiană, seringile de
Zarzio sunt numai de unică folosinţă.
Diluare înaintea administrării (opţională)
Dacă este necesar, Zarzio poate fi diluat cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).
Nu se recomandă diluarea la o concentraţie finală < 0,2 MU/ml (2 μg/ml)
Pentru pacienţii cărora li se administrează filgrastim diluat la concentraţii < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) trebuie adăugată albumină serică umană (ASU) până la o concentraţie finală de 2 mg/ml.
Exemplu: La un volum final de injectare de 20 ml, dozele totale de filgrastim mai mici de 30 MU (300 μg) trebuie administrate cu 0,2 ml din soluţia de albumină serică umană 200 mg/ml (20%) Ph. Eur, adăugată.
Atunci când este diluat cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), filgrastim este compatibil cu sticla şi cu o varietate de materiale plastice, incluzând polivinilclorură, poliolefină (un copolimer al polipropilenei şi polietilenei) şi polipropilenă.
Utilizarea seringii preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac
Apărătoarea de siguranţă pentru ac acoperă acul după injectare, pentru a preveni leziunile prin înţeparea cu acul. Aceasta nu afectează funcţionarea normală a seringii. Apăsaţi pistonul încet, uniform, până când sa administrat întreaga doză şi pistonul nu mai poate fi apăsat. În timp ce menţineţi pistonul apăsat, scoateţi seringa din pacient. Apărătoarea de siguranţă pentru ac va acoperi acul când se eliberează pistonul.
Utilizarea seringii preumplute fără apărătoare de siguranţă pentru ac
Administraţi doza conform protocolului standard.
Eliminare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
6250 Kundl
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zarzio 48 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută
EU/1/08/495/005
EU/1/08/495/006
EU/1/08/495/007
EU/1/08/495/008
EU/1/08/495/013
EU/1/08/495/014
EU/1/08/495/015
EU/1/08/495/016
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 06 februarie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 noiembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI