ELIQUIS 5 mg X 60
ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.Pret cu TVA inclus
Descriere
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Eliquis 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine apixaban 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat a 5 mg conţine lactoză 102,86 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Comprimate ovale, de culoare roz, marcate cu 894 pe o parte şi cu 5 pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente; vârstă ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP şi a EP recurente la adulţi (vezi pct. 4.4 pentru informaţii referitoare la pacienţii cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV)
Doza recomandată de apixaban este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi.
Reducerea dozei
Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l).
Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat.
Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV)
Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale în vigoare, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (cum sunt intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).
Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi a EP recurente este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în tabelul 1 de mai jos (vezi şi pct. 5.1).
Mod de administrare Doza zilnică maximă
Tratamentul TVP sau al EP 10 mg de două ori pe zi în primele 7 zile 20 mg urmate de 5 mg de două ori pe zi 10 mg
Prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni pentru TVP sau EP 2,5 mg de două ori pe zi 5 mg
Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
Omiterea administrării unei doze
Dacă se omite administarea unei doze, pacientul va trebui să ia Eliquis imediat şi apoi să continue cu administrarea uzuală de două ori pe zi.
Schimbarea tratamentului
Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Eliquis (şi viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.
Schimbarea tratamentului de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Eliquis
La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Eliquis, trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK şi inițiat tratamentul cu Eliquis atunci când valoarea INR (international normalized ratio) este < 2.
Schimbarea tratamentului de la Eliquis la AVK
La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Eliquis la tratamentul cu AVK, administrarea Eliquis trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Eliquis şi cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Eliquis. Administrarea concomitentă a tratamentului cu
Eliquis şi cu AVK trebuie continuată până când valoarea INR este ≥ 2.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări:
- pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor, aşa cum este descris mai sus. În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2):
- pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie;
- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi.
Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Eliquis este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).
Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, Eliquis trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Eliquis, trebuie efectuate testele funcţiei hepatice.
Greutate corporală
tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).
Pacienţi supuşi ablaţiei prin cateter (FANV)
Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuşi ablaţiei prin cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).
Pacienţi supuşi cardioversiei
Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii cu FANV care pot necesita cardioversie.
Pentru pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb al atriului stâng utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (TEE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite.
Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrate 5 mg de două ori pe zi timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Regimul de dozare trebuie redus la 2,5 mg apixaban administrat de două ori pe zi timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală).
Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de 5 mg de două ori pe zi. Regimul de dozare trebuie redus la o doză de încărcare de 5 mg, urmată de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).
Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie căutată confirmarea faptului că pacientul a luat apixaban aşa cum a fost prescris. Deciziile despre începerea şi durata tratamentului trebuie să aibă în vedere recomandările stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuşi cardioversiei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Eliquis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală
Eliquis trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente.
În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite şi dizolvate în apă, în soluţie de dextroză 5% , în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă sau dextroză 5% şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2).
Comprimatele de Eliquis zdrobite sunt stabile în apă, dextroză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sângerare activă semnificativă clinic.
Boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 5.2).
Leziune sau afecţiune dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru sângerare majoră.
Aceasta poate include: ulcer gastrointestinal prezent sau recent, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenţie chirurgicală recentă la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale.
Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu heparină
nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, dabigatran, etc.), cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2), în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau atunci când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Riscul de hemoragie
Ca şi în cazul altor anticoagulante, pacienţii care iau Eliquis trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauţie în afecţiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Eliquis trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (vezi pct. 5.1).
Este disponibil un medicament pentru a inversa activitatea anti-factor Xa a apixabanului.
Interacţiunea cu alte medicamente care afectează hemostaza
Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a Eliquis cu medicamente antiplachetare creşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.5).
Este necesară prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic.
După o intervenţie chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu Eliquis a altor
inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială şi afecţiuni care necesită tratament antiplachetar unic sau dual, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potenţiale comparativ cu riscurile potenţiale înainte de asocierea acestui tratament cu Eliquis.
Într-un studiu clinic la pacienţi cu fibrilaţie atrială, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic
(AAS) a crescut riscul de sângerare majoră la apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an şi a crescut
riscul de sângerare la warfarină de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. În acest studiu clinic, a fost înregistrată o utilizare limitată (2,1%) a tratamentului antiplachetar dual concomitent.
Într-un studiu clinic la pacienţi cu risc crescut post sindrom coronarian acut, caracterizaţi prin multiple comorbidităţi cardiace şi non-cardiace, care au fost trataţi cu AAS sau o combinaţie de AAS şi clopidogrel, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare majoră conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) în cazul apixaban (5,13% pe an) comparativ cu placebo (2,04% pe an).
Utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut
Există o experienţă foarte limitată legată de utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacienţii la care s-a administrat apixaban.
Pacienţii cu proteze valvulare cardiace
Siguranţa şi eficacitatea Eliquis la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie atrială, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea Eliquis nu este recomandată în aceste situaţii.
Pacienți cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti– beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.
Intervenţiile chirurgicale şi procedurile invazive
Administrarea tratamentului cu Eliquis trebuie întreruptă cu cel puţin 48 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut.
Acestea includ intervenţiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil.
Administrarea tratamentului cu Eliquis trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervenţiile în care este de aşteptat ca orice sângerare care apare să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie uşor de controlat.
Dacă intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauţii adecvate, care să ţină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat faţă de gradul de urgenţă al intervenţiei.
Administrarea Eliquis trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenţia chirurgicală atunci când situaţia clinică permite acest lucru şi când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2).
Pentru pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială, tratamentul cu Eliquis nu trebuie să fie întrerupt (vezi pct. 4.2, 4.3, şi 4.5).
Întreruperea temporară
Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a Eliquis, din cauza sângerărilor active, a intervenţiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plasează pacienţii la risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar în cazul în care anticoagularea cu
Eliquis trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.
Pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară
Eliquis nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice.
Pacienţi cu neoplasm malign în evoluţie
Eficacitatea şi siguranţa apixaban în tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la pacienţii cu neoplasm malign în evoluţie nu au fost stabilite.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Datele clinice limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) concentraţiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Vârstnici
Vârsta înaintată poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).
De asemenea, administrarea concomitentă de Eliquis şi AAS trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului potenţial mai mare de sângerare.
Greutate corporală
Greutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Eliquis este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).
Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţii cu concentraţii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau valorile bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, Eliquis trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării Eliquis, trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.
Interacţiuni cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi ai glicoproteinei P (gp-P)
Utilizarea Eliquis nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, ca de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot creşte de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau mai mult în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficienţa renală severă).
Interacţiuni cu inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P
Utilizarea concomitentă a Eliquis cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, au fost observate eficacitate scăzută şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie.
La pacienţii care primesc concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5):
- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie;
- pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă.
Parametrii de laborator
Testele de coagulare [de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate în aceste teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1).
Informaţii despre excipienţi
Eliquis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii CYP3A4 şi gp-P
Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un puternic inhibitor atât al CYP3A4 cât şi al gp-P, a determinat o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban.
Nu este recomandată utilizarea Eliquis la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gpP (de exemplu diltiazem, naproxen, claritromicină, amiodaronă, verapamil, chinidină) să determine în mai mică măsură creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P. De exemplu, diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gpP, dar nu şi al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Claritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban.
Inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P
Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban în asociere cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuşi, la pacienţii care primesc concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP şi al EP la pacienţii care primesc concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN şi AINS
Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3).
După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică) a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa.
Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi.
În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg urmată de 10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării plachetare comparativ cu administrarea medicamentelor antiplachetare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie.
Naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul apixaban au fost observate creşteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen.
În ciuda acestor observaţii, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci când medicamentele antiplachetare sunt administrate concomitent cu apixaban. Eliquis trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu ISRS/IRSN sau AINS (incluzând acidul acetilsalicilic), deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creşterea riscului de sângerare. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu sindrom coronarian acut, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare la tripla asociere de apixaban, AAS şi clopidogrel (vezi pct. 4.4).
Medicamentele asociate cu sângerări grave, de exemplu: medicamente trombolitice, antagonişti ai receptorilor GPIIb/IIIa, tienopiridine (de exemplu clopidogrel), dipiridamol, dextran şi sulfinpirazonă, nu sunt recomandate în asociere cu Eliquis.
Alte tratamente concomitente
Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban.
Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban.
Efectul apixaban asupra altor medicamente
Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µM) şi că există un efect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 µM), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 µM. Ca urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P.
În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului.
Digoxină
Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxină. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P.
Naproxen
Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen.
Atenolol
Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului.
Cărbune activat
Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Apixaban nu este recomandat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreţia apixaban în lapte. În laptele de la femele de şobolan, a fost găsit un raport mare între concentraţia în lapte şi cea plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil datorat mecanismului de transport activ în lapte. Nu poate fi exclus un risc asupra nou-născuţilor şi sugarilor.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe sau a nu începe tratamentul cu
apixaban.
Fertilitatea
Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Eliquis nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării apixaban a fost investigată în 4 studii clinice de fază III care au înrolat peste 15000 pacienţi: peste 11000 pacienţi în studiile privind FANV şi peste 4000 pacienţi în studiile privind tratamentul ETV (tETV), pentru o expunere totală medie de 1,7 ani şi, respectiv, 221 zile (vezi pct. 5.1).
Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi tabelul 2 pentru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie).
În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 24,3% în studiul care a comparat apixaban cu warfarină şi de 9,6% în studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixaban cu warfarină, incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări GI superioare, GI inferioare şi rectale) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an.
În studiile privind tETV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 15,6% în studiul care a comparat apixaban cu enoxaparină/warfarină şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În tabelul 2, sunt prezentate reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, cu ajutorul următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile), pentru FANV şi, respectiv, tETV.
Tabelul 2
Clasa de aparate, sisteme şi organe Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV, cu unul sau mai mulţi factori de risc (FANV)
Tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV)
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie Frecvente Frecvente
Trombocitopenie Mai puţin frecvente Frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate, edem alergic şi anafilaxie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Prurit Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente*
Tulburări ale sistemului nervos
Hemoragie cerebralㆠMai puţin frecvente Rare
Tulburări oculare
Hemoragii la nivelul ochiului (inclusiv hemoragie conjunctivală)
Frecvente Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare
Hemoragii, hematoame Frecvente Frecvente
Hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiune arterială legată de efectuarea unei proceduri)
Frecvente Mai puţin frecvente
Hemoragie intraabdominală Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis Frecvente Frecvente
Hemoptizie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Hemoragii la nivelul căilor respiratorii Rare Rare
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă Frecvente Frecvente
Hemoragie gastro-intestinală Frecvente Frecvente
Hemoragie hemoroidală Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Hemoragie bucală Mai puţin frecvente Frecvente
Hematochezie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Hemoragie rectală, sângerare gingivală Frecvente Frecvente
Hemoragie retroperitoneală Rare Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Teste ale funcţiei hepatice anormale, aspartat aminotransferază cu valori crescute, fosfatază alcalină serică cu valori crescute, bilirubină serică cu valori crescute
Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Gama-glutamiltransferază cu valori crescute Frecvente Frecvente
Alanin aminotransferază cu valori crescute Mai puţin frecvente Frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Frecvente
Alopecie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Hemoragie la nivel muscular Rare Mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hematurie Frecventă Frecventă
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Hemoragie vaginală anormală, hemoragie urogenitală
Mai puţin frecvente Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Sângerare la nivelul locului de aplicare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Clasa de aparate, sisteme şi organe Prevenirea accidentului
vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV, cu unul sau mai mulţi factori de risc (FANV)
Tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV)
Investigaţii diagnostice
Testul sângerării oculte pozitiv Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Contuzie Frecvente Frecvente
Hemoragie după efectuarea unei proceduri (inclusiv hematom după efectuarea unei proceduri, hemoragie la nivelul plăgii, hematom la locul puncţiei vasculare şi hemoragie la locul montării cateterului), secreţie la nivelul plăgii, hemoragie la locul inciziei (inclusiv hematom la locul inciziei), hemoragie operatorie
Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Hemoragie traumatică Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
*Nu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a ETV)
† Termenul „hemoragie cerebrală” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale).
Utilizarea Eliquis poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau evidente la nivelul oricărui ţesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea acestora pot fi diferite, în funcţie de localizarea şi gradul sau extinderea sângerărilor (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu apixaban poate determina creşterea riscului de sângerare. În cazul în care apar complicaţii hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt şi sursa sângerării trebuie investigată. Trebuie luată în considerare iniţierea tratamentului corespunzător, de exemplu hemostază chirurgicală, transfuzie de plasmă proaspătă congelată sau administrarea unui medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa.
În studiile clinice controlate, administrarea orală de apixaban la subiecţi sănătoşi în doze de până la 50 mg pe zi timp de 3 până la 7 zile (25 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o dată pe zi timp de 3 zile) nu a avut reacţii adverse clinic relevante.
La subiecţii sănătoşi, administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după ingestia unei doze de 20 mg de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% şi, respectiv, 27% şi nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de înjumătăţire al apixaban a scăzut de la 13,4 ore la administrarea izolată a apixaban la 5,3 ore şi, respectiv, 4,9 ore la administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după apixaban. Astfel, administrarea de cărbune activat poate fi utilă în managementul supradozajului cu apixaban sau în cazul ingestiei accidentale a acestuia.
Pentru situaţiile când este necesară inversarea anticoagulării din cauza sângerării care pune viaţa în pericol sau este necontrolată, este disponibil un medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (vezi pct. 4.4). Administrarea de concentrat de complex protrombinic (CCP) sau factor VIIa recombinant poate fi, de asemenea, luată în considerare. Inversarea efectelor farmacodinamice ale Eliquis, demonstrată de modificările la testul de generare a trombinei, a fost evidentă la finalul perfuziei şi a atins valorile iniţiale în decurs de 4 ore după începerea unei perfuzii cu CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecţi sănătoşi. Totuşi, nu există experienţă clinică privind utilizarea produselor CCP cu 4 factori pentru corectarea sângerărilor la persoanele cărora li s-a administrat Eliquis. În prezent nu există experienţă privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienţi care primesc apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare şi ajustată în funcţie de ameliorarea sângerării.
În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore, trebuie luată în considerare consultarea unui expert în coagulare.
Hemodializa a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), atunci când s-a administrat oral o singură doză de apixaban 5 mg. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de gestionare a supradozajului cu apixaban.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF02
Mecanism de acţiune
Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct şi înalt selectiv, al factorului Xa. Pentru acţiunea sa antitrombotică nu este necesară interacţiunea cu antitrombina III. Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă cât şi în cea de la nivelul trombilor, precum şi activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării plachetare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică de prevenire a trombozei arteriale şi venoase la doze la care se păstrează hemostaza.
Efecte farmacodinamice
Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acţiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibării FXa, apixaban modifică testele de coagulare, de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). Modificările observate în aceste teste de coagulare la dozele terapeutice aşteptate sunt mici şi au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potenţialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană.
Apixaban demonstrează de asemenea activitate anti-FXa evidenţiată prin reducerea activităţii enzimatice a Factorului Xa în multiple kit-uri comerciale anti-FXa, cu toate acestea rezultatele diferă între kit-uri. Datele din studii clinice sunt disponibile numai pentru testul cromogenic Rotachrom® pentru heparină. Activitatea anti-FXa evidenţiază o relaţie strânsă, directă, de linearitate cu concentraţiile plasmatice ale apixaban, atingând valorile maxime odată cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime pentru apixaban. Relaţia dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa este aproximativ lineară într-un interval larg de doze de apixaban.
Tabelul 3 de mai jos prezintă expunerea estimată la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa. La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară trataţi cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,7 ori a concentraţiilor maxime până la minime. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru tratamentul TVP şi al EP sau prevenirea TVP şi a EP recurente, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 2,2 ori a concentraţiilor maxime până la minime.
* Doza ajustată în funcţie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populaţia din studiul ARISTOTLE.
Chiar dacă tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în cazuri excepţionale în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu în cazuri de supradozaj şi intervenţii chirurgicale de urgenţă.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV)
Un total de 23799 pacienţi au fost randomizaţi în studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ cu warfarină, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzând 11927 randomizaţi pentru apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV) şi cu unul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cum sunt:
accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente
vârstă ≥ 75 ani
hipertensiune arterială
diabet zaharat
insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II)
STUDIUL ARISTOTLE
În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţi în total 18201 pacienţi pentru tratament dublu-orb cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [4,7%], vezi pct. 4.2) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0), iar pacienţii au fost expuşi la medicamentul de studiu pentru o perioadă medie de 20 luni. Vârsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului CHADS2 a fost de 2,1 şi 18,9% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.
În cadrul studiului, apixaban a realizat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) şi a emboliei sistemice (vezi tabelul 4) comparativ cu warfarina.
Accident vascular cerebral
Ischemic sau nespecificat 162 (0,97) 175 (1,05) 0.92 (0,74; 1,13)
Hemoragic 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Embolie sistemică 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)
În cazul pacienţilor randomizaţi pentru warfarină, proporţia mediană a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR - time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%.
Apixaban a determinat o scădere a incidenţei accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarină a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,38-1,40).
Criteriile cheie de evaluare secundare privind sângerarea majoră şi decesul de orice cauză au fost testate printr-o strategie de testare ierarhică pre-specificată pentru a controla erorile generale de tip 1 din studiu. Superioritatea semnificativă statistic a fost, de asemenea, obţinută în cazul criteriilor secundare cheie privind cele două sângerări majore şi decesul de orice cauză (vezi tabelul 5). Odată cu îmbunătăţirea monitorizării INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauză s-au diminuat.
Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a fost
de 1,8% pentru apixaban şi de 2,6% pentru warfarină.
Rezultatele eficacităţii în subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascual cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacităţii primare pentru populaţia generală din acest studiu.
Incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sângerările digestive superioare, sângerările digestive inferioare şi sângerările rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban şi de 0,86%/an cu warfarină.
Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populaţia generală din acest studiu.
STUDIUL AVERROES
În studiul AVERROES, un total de 5598 pacienţi, consideraţi de către investigatori că nu sunt candidaţi pentru tratamentul cu AVK, au fost randomizaţi pentru tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [6,4%], vezi pct. 4.2) sau AAS. AAS a fost administrat în doză zilnică unică de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) sau 324 mg (6,6%), la alegerea investigatorului. Pacienţii au fost expuşi la medicamentul din studiu pentru o perioadă medie de 14 luni. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, scorul CHADS2 mediu a fost de 2,0, iar 13,6% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.
Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fie candidat la tratamentul cu AVK în studiul
AVERROES au cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de a obţine un INR care să se încadreze în intervalele recomandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cu AVK (37,4%), scorul CHADS2 = 1 şi lipsa recomandării AVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţă a pacientului cu privire la respectarea instrucţiunilor legate de administrarea medicamentelor AVK (15,0%) şi dificultate/dificultate aşteptată de a contacta pacientul în cazul necesităţii de schimbare urgentă a dozei (11,7%).
AVERROES a fost încheiat precoce pe baza recomandării Comitetului Independent de Monitorizare a
Datelor datorită dovezilor clare cu privire la scăderea incidenţei accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil.
Rata generală de întrerupere din cauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a fost de 1,5% pentru apixaban şi de 1,3% pentru AAS.
În cadrul studiului, apixaban a realizat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic, ischemic sau nespecificat) sau a emboliei sistemice (vezi tabelul 6) comparativ cu AAS.
Accident vascular cerebral, embolie sistemică, IM sau deces de cauză vasculară* 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003
Infarct miocardic 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)
Deces de cauză vasculară 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)
Deces de orice cauzㆠ111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068
*Evaluate prin strategie de testare secvenţială concepută pentru a controla eroarea generală de tip I din studiul clinic.
† Criteriu secundar
Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind incidenţa sângerărilor majore între apixaban şi
AAS (vezi tabelul 7).
Majore* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
Letale, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Intracraniene, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Majore + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
Toate 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
*Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)
† Clinically Relevant Non-Major
Pacienţi supuşi cardioversiei
EMANATE, un studiu multicentric cu regim deschis, a înrolat 1500 de pacienţi care au fost fie fără tratament anterior cu anticoagulante, fie pre-trataţi timp de mai puţin de 48 de ore, şi programaţi pentru cardioversie pentru FANV. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 către grupul apixaban sau către grupul heparină şi/sau AVK pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Cardioversia electricăşi/sau farmacologică a fost efectuată după cel puţin 5 doze de apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) sau la cel puţin 2 ore după o doză de încărcare de 10 mg (sau doză de încărcare de 5 mg la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) dacă a fost necesară cardioversia mai precoce. În grupul cu apixaban, 342 de pacienţi au primit o doză de încărcare (331 de pacienţi au primit doza de 10 mg şi 11 pacienţi au primit au primit doza de 5 mg).
Nu au existat accidente vasculare cerebrale (0%) în grupul cu apixaban (n=753) şi au existat 6 (0,80%) accidente vasculare cerebrale în grupul cu heparină şi/sau AVK (n=747; RR 0,00, IÎ 95% 0,00, 0,64).
Decesele de orice cauză au avut loc la 2 pacienţi (0,27%) din grupul cu apixaban şi la 1 pacient (0,13%) din grupul cu heparină şi/sau AVK. Nu au fost raportate evenimente de embolie sistemică.
Sângerarea majoră şi evenimentele hemoragice CRNM au avut loc la 3 (0,41%) şi, respectiv, 11 (1,50%) pacienţi în grupul cu apixaban, comparativ cu 6 (0,83%) şi, respectiv, 13 (1,80%) pacienţi în grupul cu heparină şi/sau AVK.
Acest studiu de explorare a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile între grupurile de tratament
cu apixaban şi heparină şi/sau AVK în contextul cardioversiei.
Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV)
Programul clinic (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparină/warfarină, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentrutratamentul TVP şi/sau EP (AMPLIFY) şi terapia prelungită pentru prevenirea TVP şi/sau a EPrecurente după tratament anticoagulant cu durata între 6 şi 12 luni pentru TVP şi/sau EP (AMPLIFYEXT). Ambele studii au fost studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, multinaţionale, efectuate la pacienţi cu TVP proximală simptomatică sau EP simptomatică. Toate criteriile cheie de evaluare a siguranţei şi eficacităţii au fost adjudecate de un comitet independent care nu cunoştea alocarea la tratament.
STUDIUL AMPLIFY
În studiul AMPLIFY, un număr total de 5395 pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu apixaban 10 mg de două ori pe zi administrat oral timp de 7 zile, urmat de apixaban 5 mg de două ori pe zi administrat oral timp de 6 luni sau enoxaparină 1 mg/kg de două ori pe zi administrată subcutanat timp de cel puţin 5 zile (până la obţinerea unei valori a INR 2) şi warfarină (interval ţintă al INR2,0-3,0) administrată oral timp de 6 luni.
Vârsta medie a fost de 56,9 ani şi 89,8% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.
În cazul pacienţilor randomizaţi pentru a primi tratament cu warfarină, proporţia medie a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9. Apixaban a demonstrat o reducere a incidenţei ETV simptomatice recurente sau a deceselor corelate cu ETV la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină a fost de 0,79 (IÎ 95%, 0,39, 1,61).
În cadrul studiului, s-a demonstrat că apixaban este non-inferior faţă de enoxaparină/warfarină în ceea ce priveşte criteriul principal combinat reprezentat de ETV recurent simptomatic adjudecat (TVP nonletală sau EP nonletală) sau decesele corelate cu ETV (vezi tabelul 8).
* Noninferior comparativ cu enoxaparină/warfarină (valoarea p < 0,0001)
Eficacitatea apixaban ca tratament iniţial al ETV a fost concordantă între pacienţii care au fost trataţi pentru EP [risc relativ 0,9; IÎ 95% (0,5, 1,6)] sau TVP [risc relativ 0,8; IÎ 95% (0,5, 1,3)]. Eficacitatea în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC), statusul funcţiei renale, amploarea indexului EP, localizarea trombului în TVP şi utilizarea parenterală de heparină în antecedente a fost în general concordantă.
Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerările majore. În cadrul studiului,apixaban a fost statistic superior enoxaparinei/warfarinei în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a siguranţei [risc relativ 0,31, interval de încredere 95% (0,17, 0,55), valoarea p < 0,0001] (vezi tabelul 9).
Toate 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53, 0,66)
Sângerările majore adjudecate şi sângerările CRNM indiferent de localizarea anatomică au avut îngeneral o incidenţă mai redusă în grupul de tratament cu apixaban comparativ cu grupul de tratamentcu enoxaparină/warfarină. Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate auapărut la 6 (0,2%) pacienţi trataţi cu apixaban şi 17 (0,6%) pacienţi trataţi cu enoxaparină/warfarină.
STUDIUL AMPLIFY-EXT
În studiul AMPLIFY-EXT, a fost randomizat un număr total de 2482 pacienţi pentru a primi tratamentcu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat oral, apixaban 5 mg de două ori pe zi administrat oralsau placebo timp de 12 luni după încheierea tratamentului anticoagulant iniţial cu durata de 6 până la12 luni. Dintre aceştia, 836 pacienţi (33,7%) au participat în studiul AMPLIFY înainte de înrolarea înstudiul AMPLIFY-EXT. Vârsta medie a fost de 56,7 ani şi 91,7% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.
În cadrul studiului, ambele doze de apixaban au fost statistic superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul principal reprezentat de ETV simptomatice, recurente (TVP nonletală sau EPnonletală) sau deces de orice cauză (vezi tabelul 10).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută a apixaban în doze de până la 10 mg este de aproximativ 50%. Apixaban este absorbit rapid cu atingerea concentraţiilor maxime (Cmax) la 3 până 4 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimente nu afectează ASC sau Cmax la doza de 10 mg.
Apixaban poate fi administrat cu sau fără alimente.
Pentru doze orale de până la 10 mg, apixaban demonstrează o farmacocinetică liniară cu creşterile proporţionale ale dozei. La doze ≥ 25 mg, apixaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu scăderea biodisponibilităţii. Parametrii expunerii la apixaban prezintă variabilitate mică până la moderată, reflectată printr-o variabilitate individuală şi interindividuală de ~20% CV şi respectiv de ~30% CV.
În urma administrării orale a 10 mg de apixaban sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite dizolvate în 30 ml de apă, expunerea a fost comparabilă cu cea în urma administrării orale a 2 comprimate de 5 mg întregi. În urma administrării orale a 10 mg de apixaban sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite amestecate cu 30 g de piure de fructe, Cmax şi ASC au fost cu 21% şi respectiv 16% mai mici comparativ cu administrarea a 2 comprimate de 5 mg întregi. Scăderea expunerii nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.
În urma administrării unui comprimat de apixaban 5 mg zdrobit dizolvat în 60 ml de dextroză 5% şi administrat prin sondă nazogastrică, expunerea a fost similară cu cea observată în alte studii clinice în care subiecţilor sănătoşi li s-a administrat o doză orală unică de un comprimat de apixaban 5 mg.
Luând în considerare profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza al apixaban, rezultatele de biodisponibilitate din cadrul studiilor desfăşurate sunt aplicabile dozelor mai mici de apixaban.
Distribuţie
La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%. Volumul de distribuţie (VSE) este de aproximativ 21 litri.
Metabolizare şi eliminare
Apixaban are multiple căi de eliminare. La om, din doza administrată de apixaban, aproximativ 25% se găseşte sub forma metaboliţilor, în timp ce majoritatea a fost regăsită în fecale. Eliminarea pe cale renală a apixaban reprezintă aproximativ 27% din clearance-ul total. În studiile clinice şi nonclinice, a fost observată contribuţia suplimentară la eliminare prin excreţie biliară şi excreţie direct la nivelul tractului intestinal.
Apixaban are un clearance total de aproximativ 3,3 l/oră şi un timp de înjumătăţire de aproximativ
12 ore.
O-demetilarea şi hidroxilarea la fracţiunea 3-oxopiperidinil reprezintă locurile majore de metabolizare.
Apixaban este metabolizat în principal pe calea CYP3A4/5 cu intervenţii minore de la CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2J2. Apixaban sub forma nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi activi prezenţi în circulaţie. Apixaban este un substrat al proteinelor transportoare, gp-P (glicoproteina-P) şi proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar (BCRP - breast cancer resistance protein).
Insuficienţa renală
Nu s-a observat nicio influenţă a alterării funcţiei renale asupra concentraţiei plasmatice maxime a
Caracteristici
Concentratie | 5 mg |
Review-uri
Pareri ELIQUIS 5 mg X 60
Fii primul care sparge gheata!
Spune-ne parerea ta despre acest produs si porneste discutia.
Detii sau ai utilizat produsul?
Clientii pfarma.ro nu au adaugat inca opinii pentru acest produs. Fii primul care adauga o parere, folosind formularul de mai jos.
Alerta de pret
Produse similare
Ser fiziologic 90 mg/10 ml 5 fiole
Acesta este un medicament OTC si se poate elibera fara prescriptie medicala. Conform legislatiei in vigoare, pentru a-l putea comanda online...
ALOXI 500mcg x 1 CAPS. MOI 500mcg HELSINN BIREX PHARMA CSC - ANGELINI
Ce este Aloxi? Aloxi este un medicament care conține substanța activă palonosetron. Este disponibil sub formă de soluție injectabilă (250 micrograme în 5 ml de soluție) și sub formă de...
BETABIOPTAL 1,3 mg/g+2,5 mg/g X 1 GEL OFT. 1,3mg/g+2,5mg/g THEA FARMA S.P.A.
Indicații BETABIOPTAL gel este indicat în infecţii oftalmice nepurulente cu bacterii sensibile la cloramfenicol când este utilă asocierea acţiunii antiinflamatoare a betametazonei, în...
CIMZIA x 2 SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUT 200 mg UCB PHARMA SA
Indicații Artrită reumatoidă Cimzia, în asociere cu metotrexatul (MTX), este indicat pentru: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi,...
LODOZ 2,5mg/6,25mg x 30 COMPR. FILM. 2,5mg/6,25mg MERCK KGAA
Indicații Hipertensiune arterială esenţială uşoară sau moderată. Dozaj Doze Doza iniţială obişnuită este de un comprimat filmat de Lodoz 2,5 mg/6,25 mg o dată pe...
ZYPADHERA 300mg x 1 PULB. + SOLV. PT. SUSP. INJ. C 300mg ELI LILLY NEDERLAND
Zypadhera este un medicament sub forma de pulbere si solvent din care se obtine o suspensie injectabila cu eliberare prelungita. Acesta contine substanta activa olanzapina. „Eliberare...
ZYPREXA 10 mg x 28 COMPR. FILM. 10mg ELI LILLY NEDERLAND
1. CE ESTE ZYPREXA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ ZYPREXA aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice. ZYPREXA se foloseşte pentru tratamentul unei boli cu simptome cum ar fi:...
HIDRASEC 100 mg X 20 CAPS. 100mg BIOPROJET PHARMA - ABBOTT MYLAN
Ce este Hidrasec si pentru ce se utilizeaza Indicatii Hidrasec 100 mg capsule este indicat in tratamentul diareei acute la adulti. Daca se initiaza tratamentul etiologic al...
QUETIAPINA ZENTIVA 300 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 300mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
QUETIAPINA ZENTIVA 50 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 50mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
MILURIT 100 mg x 60 COMPR. 100mg EGIS PHARMACEUTICALS
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Milurit şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Milurit 3. Cum să utilizaţi Milurit 4. Reacţii adverse posibile...
OLSSA 40 mg/10 mg X 28 COMPR. FILM. 40mg/10mg HCS BVBA - KRKA
Ce găsiți în acest prospect: 1. Ce este Olssa și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Olssa 3. Cum să luați Olssa 4. Reacții adverse posibile...
TANDESAR 32 mg X 28 COMPR. 32mg TERAPIA S.A.
În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Tandesar şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Tandesar 3. Cum să luaţi Tandesar 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Tandesar...
OVESTIN 0,5 mg X 15 OVULE 0,5 mg ASPEN PHARMA TRADING
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ovestin 0,5 mg ovule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ovul conţine estriol 0,5 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi...
DEPAKINE CHRONO 300 mg X 100 COMPR. ELIB. PREL. 300mg SANOFI ROMANIA SRL
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Depakine Chrono şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Depakine Chrono 3. Cum să luaţi Depakine Chrono 4. Reacţii...
ZINNAT 500 mg X 10 COMPR. FILM. 500mg GLAXOSMITHKLINE (IRE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zinnat 500 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 500 mg sub formă de...
VENTOLIN 100 INHALER CFC-FREE X 1 SUSP. INHAL. PRESURIZATA 100µg/doza GLAXOSMITHKLINE (IRE
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Ventolin 100 Inhaler CFC-Free şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ventolin 100 Inhaler CFC-Free...
SERETIDE DISKUS 50 micrograme/100 micrograme X 1 PULB. INHAL.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Seretide Diskus şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Seretide Diskus 3. Cum să utilizaţi Seretide Diskus 4....
THYROZOL 20mg X 50 COMPR. FILM.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Thyrozol şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Thyrozol 3. Cum să utilizaţi Thyrozol 4. Reacţii adverse...
DAVIA 10 mg x 30 COMPR. FIL 10mg TERAPIA
Ce găsiţi ȋn acest prospect: 1. Ce este Davia şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Davia 3. Cum să utilizaţi Davia 4. Reacţii adverse posibile 5....
RASAGILINA RATIOPHARM 1 mg X 30 COMPR. 1mg TEVA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Rasagilină ratiopharm și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Rasagilină ratiopharm 3. Cum să luați Rasagilină ratiopharm...
FORXIGA 10 mg X 90 COMPR. FILM. 10mg ASTRAZENECA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Forxiga și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Forxiga 3. Cum să luați Forxiga 4. Reacții adverse posibile 5. Cum...
RILUTEK 50 mg X 56 COMPR. FILM. 50mg SANOFI
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este RILUTEK şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi RILUTEK 3. Cum să luaţi RILUTEK 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum...