IMATINIB ACCORD 400 mg X 30
ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.Pret cu TVA inclus
Descriere
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Accord 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Imatinib Accord 400 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare portocaliu-brun, gravate pe o faţă cu „IM” şi „T2” de o parte şi de alta a liniei mediane şi netede pe cealaltă faţă.
Linia mediană nu este destinată pentru ruperea comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Accord este indicat pentru tratamentul
• pacienţilor adulți, adolescenţi și copii diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie.
• pacienţilor adulți, adolescenţi și copii cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerată sau în criză blastică.
• pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
• pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
• pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice / mieloproliferative (BMD/BMP) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).
• pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα.
• pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
Nu a fost determinat efectul imatinib asupra rezultatului unui transplant medular.
La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi, eficacitatea imatinib se bazează pe ratele totale de răspuns hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, BMD/BMP, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS inoperabile şi/sau metastatice. La pacienţii cu BMD/BMP asociate recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Doze în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Accord este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în fază cronică. Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în sânge şi în măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic < 20%, plachete > 100 x 109 /l.
Doza recomandată de Imatinib Accord este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi în fază accelerată.
Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti ≥ 15%, dar < 30% în sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică (având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic ≥ 20%, plachete < 100 x 109 /l, fără
legătură cu tratamentul.
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienţii în fază cronică a bolii, sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (doză administrată sub formă de 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în fază accelerată sau criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doze în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2 ). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză unică zilnică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandarea privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doze în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulți cu LLA Ph+. Experţii hematologi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+, atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expunerile prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doze în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2 ). Doza zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LLA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de 600 mg).
Doze în BMD/BMP
Doza recomandată de Imatinib Accord este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulți cu BMD/BMP.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doze în SHE/LEC
Doza recomandată de Imatinib Accord este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulți cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse, dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doze în PDFS
Doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi pentru pacienţii adulți cu PDFS.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinib apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat la o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 la 300 mg sau de la 600 la 400 mg sau de la 800 la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 la 260 mg/m2 și zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei: SHE/LEC (doza iniţială 100 mg)
NAN < 1,0 x 109 /l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109 /l
1. Administrarea Imatinib Accord se întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x 109 /l şi numărul plachetelor ≥ 75 x 109 /l.
2. Tratamentul cu Imatinib Accord se reia cu doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).
Faza cronică a LGC, BMD/BMP (doza iniţială 400 mg) SHE/LEC (la doza de
400 mg) NAN < 1,0 x 109 /l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109 /l
1. Administrarea Imatinib Accord se întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x 109 /l şi numărul plachetelor ≥ 75 x 109 /l.
2. Tratamentul cu Imatinib Accord se reia cu doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109 /l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109 /l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Imatinib Accord cu doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a LGC la copii şi adolescenţi (la doza de 340 mg/m2 ) NAN < 1,0 x 109 /l şi/sau plachete < 50 x 109 l
1. Administrarea Imatinib Accord se întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x 109 /l şi numărul plachetelor ≥ 75 x 109 /l.
2. Tratamentul cu Imatinib Accord se reia cu doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109 /l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109 /l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Imatinib Accord cu doza redusă de 260 mg/m2 .
Faza accelerată a LGC şi criza blastică şi LLA Ph+ (doza iniţială 600 mg) a NAN < 0,5 x 109 /l şi/sau numărul plachetelor < 10 x 109 /l
1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Imatinib Accord la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Imatinib Accord până când NAN ≥ 1 x 109 /l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109 /l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC şi criza blastică la copii şi adolescenţi (doza iniţială 340 mg/m25) a NAN < 0,5 x 109 /l şi/sau numărul plachetelor < 10 x 109 /l
1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Imatinib Accord la 260 mg/m2 .
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200 mg/m2 .
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Imatinib Accord până când NAN ≥ 1 x 109 /l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109 /l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2.
PDFS (la doza de 800 mg) NAN < 1,0 x 109 /l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109 /l
1. Administrarea Imatinib Accord se întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x 109 /l şi numărul plachetelor ≥ 75 x 109 /l.
2. Tratamentul cu Imatinib Accord se reia cu doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109 /l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109 /l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea
Imatinib Accord cu doza redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartataminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică a dozei la vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă limitată privind utilizarea la copii și adolescenți cu BMD/BMP, PDFS şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP, PDFS şi SHE/LEC cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Doza prescrisă trebuie administrată pe cale orală, cu alimente şi un pahar mare de apă, pentru a reduce la minimum riscul de iritație gastro-intestinală. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, iar doza zilnică de 800 mg trebuie administrată sub forma unui comprimat de 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii incapabili să înghită comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu apă minerală sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie pus într-un volum corespunzător de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg), apoi se amestecă cu lingura. Suspensia trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului sau comprimatelor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinib se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând potenţial riscul eşecului terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinib este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemoleucogramele din sângele periferic şi enzimele hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu TSGITSGI (tumori stromale gastro-intestinale) pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
În cazul utilizării de imatinib au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a incidenței reacţiilor hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, după iniţierea tratamentului cu imatinib, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, instituirii măsurilor de susţinere a funcției circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu /LEC, înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice /mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R pot fi asociate cu valori crescute ale eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1– 2 mg/kg), timp de una până la două săptămâni, concomitent cu imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu TSGI la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a TSGI, trebuie aplicate tuturor pacienţilor practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct. 4.8). Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării imatinib.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.
Înainte de inițierea tratamentului cu Imatinib Accord, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB.
Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului.
Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Imatinib Accord trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Fototoxicitate
Expunerea la lumina solară directă trebuie evitată sau redusă la minimum din cauza riscului de apariție a fototoxicității asociate cu tratamentul cu imatinib. Pacienții trebuie instruiți să utilizeze măsuri
precum îmbracăminte de protecție și cremă cu factor de protecție solară (SPF) ridicat.
Microangiopatie trombotică
Inhibitorii de tirozin kinază BCR-ABL (TKI) au fost asociați cu microangiopatia trombotică (MAT), inclusiv raportări individuale de cazuri pentru Imatinib Accord (vezi pct. 4.8). Dacă, la un pacient care administrează Imatinib Accord, apar date de laborator sau date clinice asociate cu MAT, tratamentultrebuie întrerupt definitiv și trebuie concepută o evaluare atentă privind depistarea MAT, inclusiv determinarea activității ADAMTS13 și a anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valorile anticorpilor anti-ADAMTS13-antibody sunt crescute, asociate cu o activitate scăzută a ADAMTS13, tratamentul cu Imatinib Accord nu trebuie reluat.
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemoleucograme complete. La pacienţii cu LGC tratamentul cu imatinib a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei în faza cronică a LGC.
Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu disfuncţie renală, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unor concentraţii plasmatice crescute de alfaacid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu o afectare semnificativă clinic a funcției renale. Prin urmare, funcția renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib șimonitorizată atent pe durata tratamentului, acordându-se o atenție deosebită acelor pacienți care prezintă factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se observă disfuncție renală, abordarea terapeutică și tratamentul corect trebuie efectuate în conformitate cu ghidurile terapeutice standard.
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat imatinib. Într-un studiu observațional efectuat la copii și adolescenți cu LGC, a fost raportată o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (dar cu o relevanță clinică incertă) a scorurilor deviației standard privind înălțimea mediană după 12 și 24 luni de tratament, în două subgrupe de mici dimensiuni, indiferent de status-ul puberal sau sex. Se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copii şi adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului şi pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinib se administrează concomitent cuinhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul eşecului tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg, a determinat o scădere a Cmax şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74%, faţă de valorile corespunzătoare fără tratament concomitent cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne, trataţi concomitent cu imatinib și medicamenteantiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină.
Valoarea ASC plasmatică pentru imatinib a scăzut cu 73%, în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează concomitent MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 cu imatinib.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinib poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice, cum este warfarina.
In vitro, imatinib inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinib, administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi, a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediat de CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinib inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului, cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib cu paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când imatinib este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate este în prezent necunoscut.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu Lasparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea concomitentă cu imatinib necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și pe o perioadă de minimum 15 zile de la oprirea tratamentului cu Imatinib Accord.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea imatinib la femeile gravide. După punerea pe piață au existat raportări privind apariția avortului spontan și a malformațiilor congenitale la nou născuții ale căror mame au fost tratate cu imatinib. Totuși, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt este necunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinib în lapte. Studiile efectuate la două femei care alăptau au arătat că atât imatinib, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte. Raportul lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o distribuţie mai mare a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia sumată a imatinib şi a metabolitului şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (~10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și pe o perioadă de minimum 15 zile de la oprirea tratamentului cu Imatinib Accord.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată, deși au fost observate efecte asupra parametrilor funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează Imatinib Accord privind efectul acestuia asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu Imatinib
Accord trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pacienţii în stadii avansate ale afecţiunilor maligne pot avea numeroase manifestări confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei, faţă de pacienţii cu TSGI, fapt determinat probabil de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC, sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinib a fost administrat în asociere cu doze mari de chimioterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii şi adolescenţii cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt: pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică au decedat, aceștia având antecedente clinice complexe de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală. Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1 Rezumatul în format tabelar al reacțiilor adverse
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar, gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Cu frecvență necunoscută
Reactivare a hepatitei B*
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Cu frecvență necunoscută
Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul tumorii*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență necunoscută
Șoc anafilactic
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică, microangiopatie trombotică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeală, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei, sciatică, sindrom Wittmaack-Ekbom (sindromul picioarelor neliniștite),tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvență
necunoscută
Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvență
necunoscută
Hemoragie vitreeană*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală, revărsat pericardic
Cu frecvență
necunoscută
Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci, hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvență necunoscută
Tromboză/embolism*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5 , dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie pulmonară
Cu frecvență necunoscută
Insuficiență respiratorie acută11 *, boală pulmonară interstițială*
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvență Ileus/obstrucție intestinală*, perforație gastrointestinală*, diverticulită*, necunoscută ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE)
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilică febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)
Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoză lichenoidă*, lichen plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate de medicament, însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*, pseudoporfirie*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie9 ,artralgie, dureri osoase10
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă necunoscută
Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârziere a creşterii la copii și adolescenți*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei micţiunilor
Cu frecvenţă necunoscută
Insuficiență renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente Slăbiciune, febră cu valori mari, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei
* Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a imatinib. Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile clinice aflate în derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile exploratorii privind indicaţii neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie cauzală cu expunerea la imatinib.
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu TSGI.
2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu TSGI.
3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu TSGI, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu TSGI şi cu LGC transformată
(LGC-AP şi LGC-BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu TSGI şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC-AP şi LGC-BC), comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii
cu TSGI.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9 În experiența de după punerea pe piață, s-a observat durere musculo-scheletică în timpul administrării tratamentului cu imatinib sau după întreruperea definitivă a administrării acestuia.
10 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC, decât la pacienţii cu TSGI.
11 Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte boli grave concomitente
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109 /l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109 /l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 109 /l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109 /l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina oprirea permanentă a terapiei. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fie determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La nici unul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau bilirubinemiei (< 1%) a fost observată la pacienţii cu LGC şi a fost controlată, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost oprit permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. În cadrul grupului de pacienţi cu TSGI (studiul B2222) au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) la 6,8% dintre pacienţi, iar la 4,8% dintre aceştia au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost raportată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reactivarea hepatitei B
A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCRABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului . Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate pentru diferite intervale de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră cu valori mari, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de
980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:antineoplazice, inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFRbeta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază, care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in vitro şi in vivo. Imatinib inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare BcrAbl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul a prezentat acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animale purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (FCDP), FCDP-R şi inhibă evenimentele celulare mediate de FCDP şi FCS. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor, ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP, au fost implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi
PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDPR şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor determinate de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
Au fost efectuate trei studii ample, internaţionale, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) LGC în fază avansată, criză blastică sau fază accelerată, la pacienţi cu alte leucemii Ph+ sau cu LGC în fază cronică, dar care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon-alfa (IFN). Un studiu amplu, deschis, multicentric, internaţional, randomizat, de fază III a fost efectuat la pacienţi diagnosticaţi recent cu LGC Ph+. În plus, au fost trataţi copii și adolescenți în două studii de fază I şi un studiu de fază II.
În toate studiile clinice, 38-40% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 10-12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Faza cronică, pacienţi diagnosticaţi recent: acest studiu de fază III, realizat la pacienţi adulţi, a comparat tratamentul cu imatinib în monoterapie cu asocierea de interferon-alfa (IFN) şi citarabină (CAra). Pacienţilor care nu au răspuns la tratament (absenţa răspunsului hematologic complet (RHC) la 6 luni, creşterea NL, absenţa unui răspuns citogenetic major (RCM) la 24 luni), celor care au prezentat pierderea răspunsului (pierderea RHC sau RCM) sau intoleranţă severă la tratament li s-a permis să treacă la braţul de tratament alternativ. În braţul tratat cu imatinib, pacienţilor li s-a administrat doza de 400 mg, zilnic. În braţul tratat cu IFN, pacienţilor li s-a administrat subcutanat o doză ţintă de IFN de 5 MUI/m2 şi zi în asociere cu C-Ara administrată subcutanat în doză de 20 mg/m2 şi zi, timp de 10 zile pe lună.
Au fost randomizaţi un total de 1106 pacienţi, 553 în fiecare braţ. Caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între cele două braţe ale studiului. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval 18-70 ani), cu 21,9% din pacienţi cu vârsta ≥ 60 ani. Au fost înrolaţi 59% bărbaţi şi 41% femei; 89,9% caucazieni şi
4,7% pacienţi aparținând rasei negre. După şapte ani de la recrutarea ultimului pacient, durata mediană a tratamentului de primă linie a fost de 82 şi 8 luni în braţul tratat cu imatinib, respectiv în braţul tratat cu IFN. Durata mediană a tratamentului secundar cu imatinib a fost de 64 luni. În total, la pacienţii cărora li s-a administrat imatinib ca tratament de primă linie, doza medie zilnică administrată a fost de 406 ± 76 mg. Criteriul principal final de eficacitate al studiului este supravieţuirea fără progresia bolii.
Progresia a fost definită ca oricare dintre următoarele evenimente: progresia la faza accelerată sau criză blastică, deces, pierderea RHC sau RCM sau, la pacienţii care nu au obţinut un RHC, o creştere a NL în ciuda controlului terapeutic adecvat. Răspunsul citogenetic major, răspunsul hematologic,răspunsul molecular (evaluarea bolii reziduale minime), intervalul de timp până la faza accelerată sau criza blastică şi supravieţuirea sunt principalele criterii finale secundare. Datele de răspuns sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2 Răspunsul în studiul asupra LGC diagnosticată recent (date colectate în 84 luni)
Imatinib IFN+C-Ara
(Cele mai bune rate de răspuns) n=553 n=553
Răspuns hematologic
Rata RHC n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)*
[IÎ 95% ] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]
Răspuns citogenetic
Răspuns major n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)*
[IÎ 95%] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]
RC complet n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)*
RC parțial n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)
Răspuns molecular**
Răspuns major după 12 luni (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6%
Răspuns major după 24 luni (%) 73/104=70.2% 3/12=25%
Răspuns major după 84 luni (%) 102/116=87.9% 3/4=75%
* p<0,001, testul exact Fischer
** procentele răspunsurilor moleculare se bazează pe probele disponibile
Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4 săptămâni):
Număr de leucocite < 10 x 109 /l, număr de plachete < 450 x 109 /l, număr de mielocite+metamielocite < 5% în
sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară.
Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze), parțial (1–35%), minor (36–65%) sau minim (66–95%). Un răspuns major (0–35%) combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsul parțial.
Criterii de răspuns molecular major: în sângele periferic, reducerea a ≥ 3 logaritm în numărul transcripţiilor Bcr-Abl (măsurate prin determinarea PCR cantitativă în timp real a revers-transcriptazei) peste o valoare iniţială standardizată.
Ratele de răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic major şi răspuns citogenetic complet la tratamentul de primă linie au fost estimate cu ajutorul abordării Kaplan-Meier, pentru care lipsa răspunsurilor a fost controlată la data ultimei examinări. Utilizând această abordare, ratele de răspuns cumulative estimate pentru tratamentul de primă linie cu imatinib s-au îmbunătăţit de la 12 luni de tratament la 84 luni de tratament după cum urmează: RHC de la 96,4% la 98,4%, respectiv, RCC de la 69,5% la 87,2%.
Într-o perioadă de urmărire de 7 ani, au existat 93 (16,8%) de cazuri de progresie în braţul tratat cu imatinib: 37 (6,7%) au implicat progresia la faza accelerată/criza blastică, 31 (5,6%) pierderea RMC, 15 (2,7%) pierderea RHC sau creşterea numărului de leucocite şi 10 (1,8%) decese neasociate cu LGC. În mod diferit, au existat 165 (29,8%) de cazuri în braţul tratat cu IFN+C-Ara, din care 130 s-au produs în timpul tratamentului de primă linie cu IFN+C-Ara.
Procentul estimat de pacienţi fără progresie la faza accelerată sau criză blastică la 84 luni a fost semnificativ mai mare în braţul tratat cu imatinib, comparativ cu braţul tratat cu IFN (92,5% comparativ cu 85,1%, p<0,001). Rata anuală a progresiei la faza
Review-uri
Pareri IMATINIB ACCORD 400 mg X 30
Fii primul care sparge gheata!
Spune-ne parerea ta despre acest produs si porneste discutia.
Detii sau ai utilizat produsul?
Clientii pfarma.ro nu au adaugat inca opinii pentru acest produs. Fii primul care adauga o parere, folosind formularul de mai jos.
Alerta de pret
Produse similare
Ser fiziologic 90 mg/10 ml 5 fiole
Acesta este un medicament OTC si se poate elibera fara prescriptie medicala. Conform legislatiei in vigoare, pentru a-l putea comanda online...
ALOXI 500mcg x 1 CAPS. MOI 500mcg HELSINN BIREX PHARMA CSC - ANGELINI
Ce este Aloxi? Aloxi este un medicament care conține substanța activă palonosetron. Este disponibil sub formă de soluție injectabilă (250 micrograme în 5 ml de soluție) și sub formă de...
BETABIOPTAL 1,3 mg/g+2,5 mg/g X 1 GEL OFT. 1,3mg/g+2,5mg/g THEA FARMA S.P.A.
Indicații BETABIOPTAL gel este indicat în infecţii oftalmice nepurulente cu bacterii sensibile la cloramfenicol când este utilă asocierea acţiunii antiinflamatoare a betametazonei, în...
CIMZIA x 2 SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUT 200 mg UCB PHARMA SA
Indicații Artrită reumatoidă Cimzia, în asociere cu metotrexatul (MTX), este indicat pentru: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi,...
LODOZ 2,5mg/6,25mg x 30 COMPR. FILM. 2,5mg/6,25mg MERCK KGAA
Indicații Hipertensiune arterială esenţială uşoară sau moderată. Dozaj Doze Doza iniţială obişnuită este de un comprimat filmat de Lodoz 2,5 mg/6,25 mg o dată pe...
ZYPADHERA 300mg x 1 PULB. + SOLV. PT. SUSP. INJ. C 300mg ELI LILLY NEDERLAND
Zypadhera este un medicament sub forma de pulbere si solvent din care se obtine o suspensie injectabila cu eliberare prelungita. Acesta contine substanta activa olanzapina. „Eliberare...
ZYPREXA 10 mg x 28 COMPR. FILM. 10mg ELI LILLY NEDERLAND
1. CE ESTE ZYPREXA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ ZYPREXA aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice. ZYPREXA se foloseşte pentru tratamentul unei boli cu simptome cum ar fi:...
HIDRASEC 100 mg X 20 CAPS. 100mg BIOPROJET PHARMA - ABBOTT MYLAN
Ce este Hidrasec si pentru ce se utilizeaza Indicatii Hidrasec 100 mg capsule este indicat in tratamentul diareei acute la adulti. Daca se initiaza tratamentul etiologic al...
QUETIAPINA ZENTIVA 300 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 300mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
QUETIAPINA ZENTIVA 50 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 50mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
MILURIT 100 mg x 60 COMPR. 100mg EGIS PHARMACEUTICALS
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Milurit şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Milurit 3. Cum să utilizaţi Milurit 4. Reacţii adverse posibile...
OLSSA 40 mg/10 mg X 28 COMPR. FILM. 40mg/10mg HCS BVBA - KRKA
Ce găsiți în acest prospect: 1. Ce este Olssa și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Olssa 3. Cum să luați Olssa 4. Reacții adverse posibile...
TANDESAR 32 mg X 28 COMPR. 32mg TERAPIA S.A.
În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Tandesar şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Tandesar 3. Cum să luaţi Tandesar 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Tandesar...
OVESTIN 0,5 mg X 15 OVULE 0,5 mg ASPEN PHARMA TRADING
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ovestin 0,5 mg ovule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ovul conţine estriol 0,5 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi...
DEPAKINE CHRONO 300 mg X 100 COMPR. ELIB. PREL. 300mg SANOFI ROMANIA SRL
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Depakine Chrono şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Depakine Chrono 3. Cum să luaţi Depakine Chrono 4. Reacţii...
ZINNAT 500 mg X 10 COMPR. FILM. 500mg GLAXOSMITHKLINE (IRE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zinnat 500 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 500 mg sub formă de...
VENTOLIN 100 INHALER CFC-FREE X 1 SUSP. INHAL. PRESURIZATA 100µg/doza GLAXOSMITHKLINE (IRE
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Ventolin 100 Inhaler CFC-Free şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ventolin 100 Inhaler CFC-Free...
SERETIDE DISKUS 50 micrograme/100 micrograme X 1 PULB. INHAL.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Seretide Diskus şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Seretide Diskus 3. Cum să utilizaţi Seretide Diskus 4....
THYROZOL 20mg X 50 COMPR. FILM.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Thyrozol şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Thyrozol 3. Cum să utilizaţi Thyrozol 4. Reacţii adverse...
DAVIA 10 mg x 30 COMPR. FIL 10mg TERAPIA
Ce găsiţi ȋn acest prospect: 1. Ce este Davia şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Davia 3. Cum să utilizaţi Davia 4. Reacţii adverse posibile 5....
RASAGILINA RATIOPHARM 1 mg X 30 COMPR. 1mg TEVA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Rasagilină ratiopharm și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Rasagilină ratiopharm 3. Cum să luați Rasagilină ratiopharm...
FORXIGA 10 mg X 90 COMPR. FILM. 10mg ASTRAZENECA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Forxiga și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Forxiga 3. Cum să luați Forxiga 4. Reacții adverse posibile 5. Cum...
RILUTEK 50 mg X 56 COMPR. FILM. 50mg SANOFI
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este RILUTEK şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi RILUTEK 3. Cum să luaţi RILUTEK 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum...