Mabthera 1400 mg solutie injectabila
ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.Descriere
1. Denumirea medicamentului
MabThera 1400 mg soluție pentru injecție subcutanată
2. Compoziție calitativă și cantitativă
Fiecare ml conține rituximab 120 mg.
Fiecare flacon conține s 1400 mg / 11,7 ml rituximab.
Rituximab este un șoarece chimeric / anticorp monoclonal omeric conceput genetic reprezentând o imunoglobulină glicozilată cu regiuni constante de IgG1 umane și secvențe de regiune variabilă cu lanț ușor și cu lanț greu. Anticorpul este produs de cultura de suspensie a celulelor de mamifer (ovar de hamster chinezesc) și purificat prin cromatografie de afinitate și schimb de ioni, incluzând proceduri specifice de inactivare și îndepărtare virală.
Excipienți cu efecte cunoscute:
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu pe doză, adică, în esență, nu conține sodiu.
Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. Forma farmaceutică
Soluție injectabilă.
Lichid limpede până la opalescent, incolor până la gălbui.
4. Particularități clinice
4.1 Indicații terapeutice
MabThera este indicat la adulți pentru limfomul non-Hodgkin (NHL):
MabThera este indicat pentru tratamentul pacienților anterior netratați cu limfom folicular în stadiul III-IV în combinație cu chimioterapie.
Terapia de întreținere MabThera este indicată pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular care răspund la terapia de inducție.
MabThera este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom non Hodgkin difuz pozitiv de CD20 pozitiv, în combinație cu chimioterapia CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon).
4.2 Doze și mod de administrare
MabThera trebuie administrat sub atenta supraveghere a unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență și într-un mediu în care instalațiile complete de reanimare sunt disponibile imediat (vezi pct. 4.4).
Premedicarea constând dintr-un anti-piretic și un antihistaminic, de exemplu paracetamol și difenhidramină, ar trebui să fie întotdeauna administrate înainte de fiecare administrare de MabThera.
Premedicarea cu glucocorticoizi trebuie luată în considerare dacă MabThera nu este administrat în asociere cu chimioterapia care conține glucocorticoizi.
Doze
Doza recomandată de formulare subcutanată MabThera utilizată la pacienții adulți este o injecție subcutanată la o doză fixă de 1400 mg indiferent de suprafața corpului pacientului.
Înainte de a începe injecțiile subcutanate MabThera, toți pacienții trebuie să primească întotdeauna în prealabil o doză completă de MabThera prin perfuzie intravenoasă, utilizând formularea intravenoasă MabThera (vezi pct. 4.4).
Dacă pacienții nu au reușit să primească o doză completă de perfuzie intravenoasă de MabThera înainte de schimbare, ei trebuie să continue ciclurile ulterioare cu formularea intravenoasă MabThera până când se administrează cu succes o doză intravenoasă.
Prin urmare, trecerea la formularea subcutanată MabThera poate apărea numai la al doilea sau ulterior ciclurilor de tratament.
Este important să verificați etichetele medicamentului pentru a vă asigura că pacientului i se acordă o formulare corespunzătoare (formulare intravenoasă sau subcutanată) și rezistență, conform prescripțiilor.
Formularea subcutanată MabThera nu este destinată administrării intravenoase și trebuie administrată numai prin injecție subcutanată. Puterea de 1400 mg este destinată numai utilizării subcutanate numai în limfomul non-Hodgkin (NHL).
Limfom folicular non-Hodgkin
Terapia combinată
Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducție la pacienții netratați sau recidivat anterior / refractar cu limfom folicular este: primul ciclu cu formulare intravenoasă MabThera 375 mg / m 2 suprafață corporală, urmată de ciclurile ulterioare cu formulare subcutanată MabThera injectat o doză fixă de 1400 mg pe ciclu pentru maxim 8 cicluri.
MabThera trebuie administrat în prima zi a fiecărui ciclu de chimioterapie, după administrarea componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dacă este cazul.
Terapia de întreținere
• Limfom folicular anterior netratat
Doza recomandată de formulare subcutanată MabThera folosită ca tratament de întreținere pentru pacienții cu limfom folicular netratat anterior, care au răspuns la tratamentul de inducție este:
1400 mg o dată la 2 luni (începând cu 2 luni după ultima doză de terapie de inducție) până la progresia bolii sau pentru o perioadă maximă de doi ani (12 administrări în total).
• Limfom folicular recidivat / refractar
Doza recomandată de formulare subcutanată MabThera folosită ca tratament de întreținere pentru pacienții cu limfom folicular recidivat / refractar care au răspuns la tratamentul de inducție este:
1400 mg o dată la 3 luni (începând cu 3 luni după ultima doză de terapie de inducție) până la progresia bolii sau pentru o perioadă maximă de doi ani (8 administrări în total).
Difuza limfomul non-Hodgkin cu celule B mari
MabThera trebuie utilizat în asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandată este: primul ciclu, formulare intravenoasă MabThera 375 mg / m 2 suprafață corporală, urmată de cicluri ulterioare cu MabThera formulare subcutanată injectată într - o doză fixă de 1400 mg per ciclu. În total: 8 cicluri.
MabThera se administrează în prima zi a fiecărui ciclu de chimioterapie după perfuzia intravenoasă a componentei glucocorticoide a CHOP.
Siguranța și eficacitatea MabThera nu au fost stabilite în combinație cu alte chimioterapii în limfomul non-Hodgkin cu celule mari difuze.
Reglarea dozei în timpul tratamentului
Nu se recomandă reducerea dozei de MabThera. Când MabThera se administrează în asociere cu chimioterapia, trebuie aplicată reducerea dozei standard pentru medicamentele chimioterapeutice (vezi pct. 4.8).
Populații speciale
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea MabThera la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
vârstnic
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vârsta> 65 ani).
Mod de administrare
Injecții subcutanate:
Formularea subcutanată MabThera 1400 mg trebuie administrată numai sub formă de injecție subcutanată, timp de aproximativ 5 minute. Acul de injecție hipodermică trebuie atașat doar la seringă imediat înainte de administrare, pentru a evita eventualele colmatări ale acului.
Formularea subcutanată MabThera trebuie injectată subcutanat în peretele abdominal și niciodată în zonele în care pielea este roșie, învinețită, fragedă, tare sau în zone în care există alunițe sau cicatrici.
Nu sunt disponibile date privind efectuarea injecției în alte zone ale corpului, prin urmare, injecțiile trebuie limitate la peretele abdominal.
În timpul cursului de tratament cu formularea subcutanată MabThera, alte medicamente pentru administrare subcutanată trebuie administrate, de preferință, în diferite locuri.
Dacă o injecție este întreruptă, poate fi reluată pe același loc sau poate fi utilizată o altă locație, dacă este cazul.
Administrare perfuzabilă intravenoasă:
Rezumatul caracteristicilor produsului (SmPC) al MabThera100 mg și concentratului de 500 mg pentru soluție perfuzabilă trebuie să fie menționate pentru informații despre instrucțiunile de dozare și modul de administrare.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la proteine murine, hialuronidază sau la oricare dintre ceilalți excipienți enumerați în secțiunea 6.1.
Infecții active și severe (vezi pct. 4.4).
Pacienții în stare severă de imunocompromis.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele comercial și lotul produsului administrat trebuie să fie înregistrate în mod clar (sau menționate) în dosarul pacientului.
Informațiile furnizate în secțiunea 4.4 se referă la utilizarea formulării subcutanate MabThera în indicațiile aprobate Tratamentul limfomului non Hodgkin (tărie 1400 mg) și Tratamentul leucemiei limfocitice cronice (tărie 1600 mg). Pentru informații legate de celelalte indicații, vă rugăm să consultați SmPC din formularea intravenoasă MabThera.
Nu se poate recomanda utilizarea formulării subcutanate MabThera ca monoterapie la pacienții cu limfom folicular stadial III-IV, care sunt chimiresistente sau care sunt în a doua sau ulterioară recidivă după chimioterapie, deoarece nu a fost stabilită siguranța administrării subcutanate o dată pe săptămână.
Leucencefalopatie multifocală progresivă
Utilizarea MabThera poate fi asociată cu un risc crescut de leucencefalopatie multifocală progresivă (PML). Pacienții trebuie monitorizați la intervale regulate pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau care se agravează, care pot fi sugestive pentru LMP. Dacă se suspectează PML, dozarea ulterioară trebuie suspendată până când PML a fost exclus. Clinicianul trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele sunt indicatoare ale disfuncției neurologice și, dacă da, dacă aceste simptome sunt probabil sugestive de LMP. Consultarea cu un neurolog ar trebui să fie considerată ca indicată clinic.
Dacă există vreo îndoială, trebuie luată în considerare o evaluare suplimentară, inclusiv scanarea RMN, de preferință cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (CSF) pentru ADN-ul viral JC și evaluările neurologice repetate.
Medicul trebuie să fie atent în special la simptomele sugestive de LMP pe care pacientul nu le poate observa (de exemplu, simptome cognitive, neurologice sau psihiatrice). De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să informeze partenerul sau îngrijitorii despre tratamentul lor, deoarece pot observa simptome de care pacientul nu este conștient.
Dacă un pacient dezvoltă LMP, dozarea MabThera trebuie întreruptă definitiv.
După reconstituirea sistemului imunitar la pacienții imunocompromovați cu LMP, s-a observat stabilizarea sau rezultatul îmbunătățit. Rămâne necunoscut dacă detectarea precoce a LMP și suspendarea terapiei cu MabThera pot duce la stabilizare similară sau la îmbunătățirea rezultatului.
Reacții legate de infuzie / administrare
MabThera este asociat cu reacții legate de perfuzie / administrare, care pot fi legate de eliberarea de citokine și / sau de alți mediatori chimici. Sindromul de eliberare de citokine poate fi indistinguibil clinic de reacțiile acute de hipersensibilitate.
Acest set de reacții care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală și reacții anafilactice și de hipersensibilitate sunt descrise mai jos. Ele nu sunt în mod specific legate de calea de administrare a MabThera și pot fi observate cu ambele formulări.
În timpul utilizării ulterioare punerii pe piață a formulării MabThera intravenoasă au fost raportate reacții asociate perfuziei cu rezultat fatal, cu un debut cuprins între 30 minute și 2 ore după începerea primei perfuzii intravenoase MabThera. S-au caracterizat prin evenimente pulmonare și, în unele cazuri, au inclus liza tumorală rapidă și caracteristicile sindromului de liză tumorală, pe lângă febră, frisoane, rigori, hipotensiune, urticarie, angioedem și alte simptome (vezi pct. 4.8).
Sindromul cu eliberare severă de citokine se caracterizează prin dispnee severă, adesea însoțită de bronhospasm și hipoxie, pe lângă febră, frisoane, rigori, urticarie și angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală cum ar fi hiperuricemie, hipercalemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficiență renală acută, lactate dehidrogenază crescută (LDH) și poate fi asociată cu insuficiență respiratorie acută și deces. Insuficiența respiratorie acută poate fi însoțită de evenimente, cum ar fi infiltrația interstițială pulmonară sau edem, vizibile pe radiografie toracică. Sindromul se manifestă frecvent în decurs de una sau două ore de la inițierea primei perfuzii. Pacienții cu antecedente de insuficiență pulmonară sau cei cu infiltrație tumorală pulmonară pot avea un risc mai mare de rezultate slabe și trebuie tratați cu precauție crescută. Pacienții care dezvoltă sindromul cu eliberare severă de citokine trebuie să-și întrerupă imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) și trebuie să primească tratament simptomatic agresiv. Deoarece îmbunătățirea inițială a simptomelor clinice poate fi urmată de deteriorare, acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape până când sindromul de liză tumorală și infiltrarea pulmonară au fost rezolvate sau excluse. Tratamentul suplimentar al pacienților după rezolvarea completă a semnelor și simptomelor a dus rareori la sindromul de eliberare severă de citokine repetate. 2) și ar trebui să primească un tratament simptomatic agresiv. Deoarece îmbunătățirea inițială a simptomelor clinice poate fi urmată de deteriorare, acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape până când sindromul de liză tumorală și infiltrarea pulmonară au fost rezolvate sau excluse. Tratamentul suplimentar al pacienților după rezolvarea completă a semnelor și simptomelor a dus rareori la sindromul de eliberare severă de citokine repetate. 2) și ar trebui să primească un tratament simptomatic agresiv. Deoarece îmbunătățirea inițială a simptomelor clinice poate fi urmată de deteriorare, acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape până când sindromul de liză tumorală și infiltrarea pulmonară au fost rezolvate sau excluse. Tratamentul suplimentar al pacienților după rezolvarea completă a semnelor și simptomelor a dus rareori la sindromul de eliberare severă de citokine repetate.
Pacienții cu o sarcină tumorală ridicată sau cu un număr mare (≥25 x 10 9 / L) de celule maligne circulante, care ar putea avea un risc mai mare de sindrom de eliberare de citokine în special severă, trebuie tratați cu precauție extremă. Acești pacienți trebuie monitorizați foarte atent pe parcursul primei perfuzii. Trebuie avut în vedere utilizarea unei rate reduse de perfuzie pentru prima perfuzie la acești pacienți sau o doză divizată pe parcursul a două zile în timpul primului ciclu și a oricăror cicluri ulterioare, dacă numărul limfocitelor este încă> 25 x 10 9 / L.
Au fost raportate reacții anafilactice și alte hipersensibilitate după administrarea intravenoasă a proteinelor la pacienți. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reacțiile de hipersensibilitate adevărată apar de obicei în câteva minute după începerea perfuziei. Produsele medicamentoase pentru tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice și glucocorticoizi, ar trebui să fie disponibile pentru utilizare imediată în cazul unei reacții alergice în timpul administrării MabThera. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot apărea similare cu manifestările clinice ale sindromului de eliberare de citokine (descrise mai sus). Reacțiile atribuite hipersensibilității au fost raportate mai rar decât cele atribuite eliberarii de citokine.
Reacții suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarctul miocardic, fibrilația atrială, edemul pulmonar și trombocitopenie acută reversibilă.
Deoarece poate apărea hipotensiune arterială în timpul administrării MabThera, trebuie luată în considerare reținerea medicamentelor antihipertensive cu 12 ore înainte de administrarea MabThera.
Reacții adverse asociate perfuziei de toate tipurile au fost observate la 77% dintre pacienții tratați cu formulare intravenoasă MabThera (inclusiv sindromul cu eliberare de citokine însoțită de hipotensiune și bronhospasm la 10% dintre pacienți) vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt de obicei reversibile cu întreruperea perfuziei de MabThera și administrarea unui anti-piretic, a unui antihistaminic și, ocazional, a oxigenului, a soluției saline intravenoase sau a bronhodilatatoarelor și a glucocorticoizilor, dacă este necesar. Vă rugăm să consultați sindromul de eliberare de citokine de mai sus pentru reacții severe.
Au fost observate reacții legate de administrare la până la 50% dintre pacienții tratați cu formulare subcutanată MabThera în studiile clinice. Reacțiile care au avut loc în 24 de ore de la injecția subcutanată au constat în principal din prurit de eritem, erupții cutanate și reacții la locul injecțiilor, cum ar fi durere, umflare și roșeață și au fost în general de natură ușoară sau moderată (gradul 1 sau 2) și tranzitorii (vezi pct. 4.8).
Reacțiile cutanate locale au fost foarte frecvente la pacienții care au primit MabThera subcutanat în studiile clinice. Simptomele includeau durere, umflare, indurație, hemoragie, eritem, prurit și erupții cutanate (vezi pct. 4.8). Unele reacții cutanate locale au apărut la mai mult de 24 de ore de la administrarea MabThera subcutanată. Majoritatea reacțiilor cutanate locale observate în urma administrării de MabThera subcutanat au fost ușoare sau moderate și au fost rezolvate fără un tratament specific.
Înainte de începerea injecțiilor subcutanate MabThera, toți pacienții trebuie să primească întotdeauna în prealabil o doză completă de MabThera prin perfuzie intravenoasă, utilizând formularea intravenoasă MabThera. Cel mai mare risc de a prezenta o reacție legată de administrare este în general observat la primul ciclu. Începerea terapiei cu MabThera perfuzie intravenoasă ar permite o mai bună manipulare a reacțiilor de administrare prin încetinirea sau oprirea perfuziei intravenoase.
Dacă pacienții nu au reușit să primească o doză completă de perfuzie intravenoasă de MabThera înainte de schimbare, ei trebuie să continue ciclurile ulterioare cu formularea intravenoasă MabThera până când se administrează cu succes o doză intravenoasă. Prin urmare, trecerea la formularea subcutanată MabThera poate apărea numai la al doilea sau ulterior ciclurilor de tratament.
La fel ca în cazul formulării intravenoase, formularea subcutanată MabThera trebuie administrată într-un mediu în care instalațiile complete de resuscitare sunt disponibile imediat și sub supravegherea atentă a unui profesionist din domeniul sănătății. Premedicarea constând dintr-un analgezic / antipiretic și un antihistaminic trebuie întotdeauna administrată înainte de fiecare doză de formulare subcutanată MabThera. Trebuie luată în considerare și premedicația cu glucocorticoizi.
Pacienții trebuie observați timp de cel puțin 15 minute după administrarea MabThera subcutanat. O perioadă mai lungă poate fi adecvată la pacienții cu un risc crescut de reacții de hipersensibilitate.
Pacienții trebuie instruiți să se adreseze imediat medicului curant dacă simptomele care sugerează hipersensibilitate severă sau sindrom de eliberare de citokine apar oricând după administrarea medicamentului.
Tulburări cardiace
La pacienții tratați cu MabThera au apărut angina pectorală, aritmii cardiace, cum ar fi flutterul atrial și fibrilarea, insuficiența cardiacă și / sau infarctul miocardic. Prin urmare, pacienții cu antecedente de boală cardiacă și / sau chimioterapie cardiotoxică trebuie monitorizați îndeaproape.
Toxicități hematologice
Deși MabThera nu este mielosupresivă în monoterapie, trebuie luată prudență atunci când se ia în considerare tratamentul pacienților cu neutrofile <1,5 x 10 9 / L și / sau număr de trombocite <75 x 10 9 / L, deoarece experiența clinică la această populație este limitată . Formularea intravenoasă MabThera a fost utilizată la 21 de pacienți care au suferit un transplant de măduvă osoasă autologă și alte grupuri de risc, cu o funcție presupusă de măduvă osoasă, fără a induce mielotoxicitate.
În timpul terapiei MabThera, ar trebui efectuate un număr complet de sânge complet, inclusiv neutrofile și trombocite.
infecţii
În timpul terapiei cu MabThera pot apărea infecții grave, inclusiv victime (vezi pct. 4.8). MabThera nu trebuie administrat la pacienții cu o infecție activă, severă (de exemplu, tuberculoză, sepsis și infecții oportuniste, vezi pct. 4.3).
Medicii ar trebui să fie atenți atunci când iau în considerare utilizarea MabThera la pacienții cu antecedente de infecții cronice sau cronice sau cu afecțiuni de bază care pot predispune în continuare pacienții la infecții grave (vezi pct. 4.8).
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții care au primit MabThera formularea intravenoasă, inclusiv hepatită fulminantă cu rezultat fatal. Majoritatea acestor pacienți au fost, de asemenea, expuși chimioterapiei citotoxice. Depistarea virusului hepatitei B (HBV) trebuie efectuată la toți pacienții înainte de începerea tratamentului cu MabThera. Cel puțin aceasta ar trebui să includă statutul HBsAg și starea HBcAb. Acestea pot fi completate cu alți markeri adecvați, conform instrucțiunilor locale. Pacienții cu boală hepatită activă B nu trebuie tratați cu MabThera. Pacienții cu serologie pozitivă a hepatitei B (HBsAg sau HBcAb) ar trebui să consulte experții în boala hepatică înainte de începerea tratamentului și ar trebui monitorizați și gestionați respectând standardele medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.
Au fost raportate cazuri foarte rare de LMP în timpul utilizării post-comercializare a formulării intravenoase MabThera în NHL (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienților au primit rituximab în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant de celule stem hematopoietice.
Imunizare
Siguranța imunizării cu vaccinuri virale vii, după terapia MabThera nu a fost studiată pentru pacienții cu NHL, iar vaccinarea cu vaccinuri antivirus nu este recomandată. Pacienții tratați cu MabThera pot primi vaccinuri nevii. Cu toate acestea, rata de răspuns la vaccinurile vii poate fi redusă. Într-un studiu non-randomizat, pacienții cu NHL recidivat de grad scăzut, care au primit formularea intravenoasă MabThera ca monoterapie în comparație cu controalele sănătoase netratate, au avut o rată mai mică de răspuns la vaccinare cu antigen de reamintire a tetanosului (16% vs. 81%) și Keyhole Neoantigen Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 69% atunci când este evaluat pentru> o creștere de 2 ori a titrului de anticorpi).
Titlurile medii pre-terapeutice de anticorpi împotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, gripa A, oreion, rubeola și varicela) au fost menținute timp de cel puțin 6 luni după tratamentul cu MabThera.
Reacții ale pielii
Au fost raportate reacții cutanate severe, cum ar fi Necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) și sindromul Stevens - Johnson, unele cu rezultate fatale (vezi pct. 4.8). În cazul unui astfel de eveniment, cu o relație suspectată cu MabThera, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.
4.5 Interacțiunea cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
În prezent, există date limitate despre posibilele interacțiuni medicamentoase cu MabThera.
Administrarea concomitentă cu MabThera nu pare să aibă un efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. În plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei și ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.
Pacienții cu titlu de anticorp anti-șoarece (HAMA) uman sau anti-medicament (ADA) pot avea reacții alergice sau de hipersensibilitate atunci când sunt tratate cu alți anticorpi monoclonali de diagnostic sau terapeutici.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Contracepție la bărbați și femei
Datorită timpului de retenție îndelungat al rituximabului la pacienții cu epuizare cu celule B, femeile care pot avea copii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul și timp de 12 luni după tratamentul cu MabThera.
graviditate
Se cunoaște că imunoglobulinele IgG traversează bariera placentară.
Nivelurile de celule B la nou-născuți după expunerea maternă la MabThera nu au fost studiate în studiile clinice. Nu există date adecvate și bine controlate din studiile efectuate la femeile gravide, cu toate acestea au fost raportate epuizări tranzitorii ale celulelor B și limfocitopenie la unii sugari născuți la mame expuse la MabThera în timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate în studiile la animale (vezi pct. 5.3). Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrat femeilor însărcinate decât dacă beneficiul posibil depășește riscul potențial.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă rituximab este excretat în laptele uman. Cu toate acestea, deoarece IgG matern este excretat în laptele uman, iar rituximab a fost detectabil în laptele de la maimuțele care alăptează, femeile nu ar trebui să alăpteze în timp ce sunt tratate cu MabThera și timp de 12 luni după tratamentul cu MabThera.
Fertilitate
Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare ale rituximab sau hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20) asupra organelor de reproducere.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra efectelor MabThera asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, deși activitatea farmacologică și reacțiile adverse raportate până în prezent sugerează că MabThera nu ar avea nici o influență sau neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Efecte nedorite
Informațiile furnizate în această secțiune se referă la utilizarea MabThera în oncologie.
Pentru informații legate de indicațiile autoimune, vă rugăm să consultați SmPC din formularea intravenoasă MabThera.
Rezumatul profilului de siguranță
În timpul programului de dezvoltare, profilul de siguranță al formulării subcutanate MabThera a fost comparabil cu cel al formulării intravenoase, cu excepția reacțiilor cutanate locale.
Reacțiile cutanate locale, inclusiv reacțiile la locul injecției au fost foarte frecvente la pacienții care au primit MabThera formulare subcutanată. În studiul SABRINA în faza 3 (BO22334), au fost raportate reacții cutanate locale la până la 20% dintre pacienții care au primit MabThera subcutanată. Cele mai frecvente reacții cutanate locale în brațul subcutanat Mabthera au fost eritemul de injecție (13%), dureri la injecție (7%) și edem la locul injecției (4%). Evenimentele observate în urma administrării subcutanate au fost ușoare sau moderate, în afară de un pacient care a raportat o reacție cutanată locală de intensitate de gradul 3 (erupție la locul injectării) după prima administrare subcutanată MabThera (ciclul 2). Reacțiile cutanate locale de orice grad din brațul subcutanat MabThera au fost cele mai frecvente în timpul primului ciclu subcutanat (ciclul 2), urmate de al doilea,
Reacții adverse raportate în utilizarea formulării subcutanate MabThera
Riscul de reacții acute legate de administrare asociate cu formularea subcutanată a MabThera a fost evaluat în două studii cu etichetă deschisă care au implicat pacienți cu limfom folicular în timpul inducției și întreținerii (SABRINA / BO22334) și numai în timpul întreținerii (SparkThera / BP22333). În SABRINA, au fost raportate reacții severe legate de administrare (gradul 3) la doi pacienți (2%) după administrarea de MabThera sub formă de subcutanare. Aceste evenimente au fost erupții la nivelul locului de injecție de gradul 3 și gură uscată. În SparkThera, nu au fost raportate reacții severe legate de administrare.
Reacții adverse raportate în utilizarea formulării intravenoase MabThera
Experiență de limfom non-Hodgkin și leucemie limfocitară cronică
Profilul general de siguranță al MabThera în limfomul non-Hodgkin și CLL se bazează pe date de la pacienți din studiile clinice și din supravegherea după punerea pe piață. Acești pacienți au fost tratați fie cu monoterapie MabThera (ca tratament de inducție sau tratament de întreținere după tratament de inducție), fie în combinație cu chimioterapie.
Cele mai frecvent observate reacții adverse la medicamente (ADRs) la pacienții care au primit MabThera au fost reacții asociate perfuziei care au avut loc la majoritatea pacienților în timpul primei perfuzii. Incidența simptomelor asociate perfuziei scade substanțial cu perfuziile ulterioare și este mai mică de 1% după opt doze de MabThera.
Evenimente infecțioase (preponderent bacteriene și virale) au avut loc la aproximativ 30-55% dintre pacienți în timpul studiilor clinice la pacienții cu NHL și la 30-50% dintre pacienți în timpul studiului clinic la pacienții cu CLL.
Cele mai frecvente reacții adverse grave raportate sau observate au fost:
• Reacții asociate infuziei (inclusiv sindromul cu eliberare de citokine, sindromul lizei tumorale), vezi pct. 4.4.
• Infecții, vezi pct. 4.4.
• Tulburări cardiovasculare, vezi pct. 4.4.
Alte ADR grave raportate includ reactivarea hepatitei B și PML (vezi pct. 4.4.).
Frecvențele ADRs raportate doar cu MabThera sau în combinație cu chimioterapia sunt rezumate în tabelul 1. În cadrul fiecărei grupe de frecvențe, sunt prezentate efecte nedorite în ordinea scăderii gravității. Frecvențele sunt definite ca fiind foarte frecvente (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 la <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1 / 1.000 până la <1/100), rare (≥ 1 / 10.000 până la <1/1000) ), foarte rare (<1 / 10.000) și necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile).
ADR-urile identificate numai în timpul supravegherii post-comercializare și pentru care nu a putut fi estimată o frecvență, sunt listate în „necunoscute”.
Următorii termeni au fost raportați ca reacții adverse în timpul studiilor clinice, cu toate acestea, au fost raportate la o incidență similară sau mai mică în brațele MabThera în comparație cu brațele de control: hematotoxicitate, infecție neutropenică, infecție a tractului urinar, tulburări senzoriale, pirexie.
Semnele și simptomele care sugerează o reacție legată de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienți în studiile clinice care au implicat formularea intravenoasă MabThera și au fost observate predominant în prima perfuzie, de obicei în primele una până la două ore. Aceste simptome au cuprins în principal febră, frisoane și rigoare. Alte simptome au fost înroșirea, angioedemul, bronhospasmul, vărsăturile, greața, urticaria / erupția, oboseala, cefaleea, iritația gâtului, rinita, pruritul, durerea, tahicardia, hipertensiunea, hipotensiunea, dispneea, dispepsia, astenia și caracteristicile sindromului de liză tumorală. Reacții severe asociate perfuziei (cum ar fi bronhospasm, hipotensiune arterială) au apărut în până la 12% din cazuri. Reacții suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarctul miocardic, fibrilația atrială, edemul pulmonar și trombocitopenia acută reversibilă. Exacerbări ale unor afecțiuni cardiace preexistente, cum ar fi angina pectorală sau insuficiență cardiacă congestivă sau tulburări cardiace severe (insuficiență cardiacă, infarct miocardic, fibrilație atrială), edem pulmonar, insuficiență cu mai multe organe, sindrom de liză tumorală, sindrom de eliberare de citokine, insuficiență renală și insuficiență respiratorie a fost raportată la frecvențe mai mici sau necunoscute. Incidența simptomelor asociate perfuziei a scăzut substanțial cu perfuziile intravenoase ulterioare și este <1% din pacienți prin al optulea ciclu de tratament cu MabThera (care conține). și insuficiență respiratorie au fost raportate la frecvențe mai mici sau necunoscute. Incidența simptomelor asociate perfuziei a scăzut substanțial cu perfuziile intravenoase ulterioare și este <1% din pacienți prin al optulea ciclu de tratament cu MabThera (care conține). și insuficiență respiratorie au fost raportate la frecvențe mai mici sau necunoscute. Incidența simptomelor asociate perfuziei a scăzut substanțial cu perfuziile intravenoase ulterioare și este <1% din pacienți prin al optulea ciclu de tratament cu MabThera (care conține).
Descrierea reacțiilor adverse selectate
infecţii
MabThera induce epuizarea celulelor B la aproximativ 70-80% dintre pacienți, dar a fost asociată cu scăderea imunoglobulinelor serice doar la o minoritate de pacienți.
Infecțiile candida localizate, precum și Herpes zoster au fost raportate la o incidență mai mare în brațul studiilor randomizate care conțin MabThera. Infecții severe au fost raportate la aproximativ 4% dintre pacienții tratați cu MabThera monoterapie. Frecvențele mai mari ale infecțiilor în general, inclusiv infecțiile de gradul 3 sau 4, au fost observate în timpul tratamentului de întreținere MabThera până la 2 ani, comparativ cu observarea. Nu a existat toxicitate cumulativă în ceea ce privește infecțiile raportate pe o perioadă de tratament de 2 ani. În plus, alte infecții virale grave, fie noi, reactivate sau exacerbate, unele dintre ele fiind fatale, au fost raportate cu tratament cu MabThera. Majoritatea pacienților au primit MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant de celule stem hematopoietice. Exemple de infecții virale grave sunt infecțiile cauzate de virusul herpetic (Cytomegalovirus, virusul Varicella Zoster și virusul Herpes Simplex), virusul JC (PML) și virusul hepatitei C. În studiile clinice au fost, de asemenea, raportate cazuri de LMP fatal care au apărut după progresia și retragerea bolii. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea fiind la pacienții care au primit MabThera în asociere cu chimioterapia citotoxică. Progresia sarcomului Kaposi a fost observată la pacienții expuși la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent. Aceste cazuri au apărut în indicații neaprobate, iar majoritatea pacienților au fost HIV pozitivi. În studiile clinice au fost, de asemenea, raportate cazuri de LMP fatal care au apărut după progresia și retragerea bolii. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea fiind la pacienții care au primit MabThera în asociere cu chimioterapia citotoxică. Progresia sarcomului Kaposi a fost observată la pacienții expuși la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent. Aceste cazuri au apărut în indicații neaprobate, iar majoritatea pacienților au fost HIV pozitivi. În studiile clinice au fost, de asemenea, raportate cazuri de LMP fatal care au apărut după progresia și retragerea bolii. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea fiind la pacienții care au primit MabThera în asociere cu chimioterapia citotoxică. Progresia sarcomului Kaposi a fost observată la pacienții expuși la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent. Aceste cazuri au apărut în indicații neaprobate, iar majoritatea pacienților au fost HIV pozitivi.
Reacții adverse hematologice
În studiile clinice cu MabThera monoterapie administrată timp de 4 săptămâni, anomalii hematologice au apărut la o minoritate de pacienți și au fost de obicei ușoare și reversibile. Neutropenie severă (grad 3/4) a fost raportată la 4,2%, anemie la 1,1% și trombocitopenie la 1,7% dintre pacienți. În timpul tratamentului de întreținere MabThera timp de 2 ani, leucopoenia (5% față de 2%, gradul 3/4) și neutropenia (10% vs. 4%, gradul 3/4) au fost raportate cu o incidență mai mare în comparație cu observația. Incidența trombocitopeniei a fost scăzută (<1%, grad 3/4) și nu a fost diferită între brațele de tratament. În timpul cursului de tratament în studiile cu MabThera în combinație cu chimioterapie, leucopoenie grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%), neutropenie (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%), au fost de obicei raportate cu frecvențe mai mari în comparație cu chimioterapia numai. Cu toate acestea, incidența mai mare a neutropeniei la pacienții tratați cu MabThera și chimioterapia nu a fost asociată cu o incidență mai mare de infecții și infestări, comparativ cu pacienții tratați doar cu chimioterapie. Nu au fost raportate diferențe pentru incidența anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie târzie care au apărut la mai mult de patru săptămâni după ultima perfuzie de MabThera.
În studiile MabThera la pacienții cu macroglobulinemie Waldenstrom, au fost observate creșteri tranzitorii ale nivelurilor IgM serice după inițierea tratamentului, care poate fi asociat cu hiperviscozitate și simptome asociate. Creșterea IgM tranzitorie a revenit, de obicei, la cel puțin nivelul inițial în 4 luni.
Reacții adverse cardiovasculare
Au fost raportate reacții cardiovasculare în timpul studiilor clinice cu MabThera monoterapie la 18,8% dintre pacienții cu cele mai frecvent raportate hipotensiune și hipertensiune. Au fost raportate cazuri de aritmie de gradul 3 sau 4 (inclusiv tahicardia ventriculară și supraventriculară) și angină pectorală în timpul perfuziei. În timpul tratamentului de întreținere, incidența tulburărilor cardiace de gradul 3/4 a fost comparabilă între pacienții tratați cu MabThera și observația. La 3% dintre pacienții tratați cu MabThera, s-au raportat evenimente adverse grave (inclusiv fibrilație atrială, infarct miocardic, insuficiență ventriculară stângă, ischemie miocardică) comparativ cu <1% la observație. În studiile care evaluează MabThera în asociere cu chimioterapia, incidența aritmiilor cardiace de gradul 3 și 4, aritmii predominant supraventriculare, cum ar fi tahicardie și flutter / fibrilare atrială, a fost mai mare în grupul R-CHOP (14 pacienți, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacienți, 1,5%). Toate aceste aritmii au apărut fie în contextul unei perfuzii cu MabThera, fie au fost asociate cu afecțiuni predispuse precum febră, infecție, infarct miocardic acut sau boli respiratorii și cardiovasculare preexistente. Nu a fost observată nicio diferență între grupul R-CHOP și CHOP în incidența altor evenimente cardiace de gradul 3 și 4, incluzând insuficiența cardiacă, boala miocardică și manifestările bolii coronariene. Toate aceste aritmii au apărut fie în contextul unei perfuzii cu MabThera, fie au fost asociate cu afecțiuni predispuse precum febră, infecție, infarct miocardic acut sau boli respiratorii și cardiovasculare preexistente. Nu a fost observată nicio diferență între grupul R-CHOP și CHOP în incidența altor evenimente cardiace de gradul 3 și 4, incluzând insuficiența cardiacă, boala miocardică și manifestările bolii coronariene. Toate aceste aritmii au apărut fie în contextul unei perfuzii cu MabThera, fie au fost asociate cu afecțiuni predispuse precum febră, infecție, infarct miocardic acut sau boli respiratorii și cardiovasculare preexistente. Nu a fost observată nicio diferență între grupul R-CHOP și CHOP în incidența altor evenimente cardiace de gradul 3 și 4, incluzând insuficiența cardiacă, boala miocardică și manifestările bolii coronariene.
Sistemul respirator
Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială, unele cu rezultat fatal.
Tulburări neurologice
În perioada de tratament ( faza de tratament prin inducție cuprinzând R-CHOP pentru cel mult opt cicluri), patru pacienți (2%) tratați cu R-CHOP, toți cu factori de risc cardiovascular, au suferit accidente cerebrovasculare tromboembolice în timpul primului ciclu de tratament. Nu a existat nicio diferență între grupurile de tratament în incidența altor evenimente tromboembolice. În schimb, trei pacienți (1,5%) au avut evenimente cerebrovasculare în grupul CHOP, toate au apărut în perioada de urmărire.
Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES) / sindrom de leucoencefalopatie reversibilă posterioară (RPLS). Semnele și simptomele includeau tulburări vizuale, cefalee, convulsii și starea mentală alterată, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Un diagnostic de PRES / RPLS necesită confirmare prin imagistica creierului. Cazurile raportate au avut factori de risc recunoscuți pentru PRES / RPLS, incluzând boala de bază a pacienților, hipertensiune arterială, terapie imunosupresivă și / sau chimioterapie.
Tulburări gastrointestinale
S-a observat perforație gastrointestinală în unele cazuri care duce la deces la pacienții care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin (NHL). În majoritatea acestor cazuri, MabThera a fost administrat cu chimioterapie.
Niveluri de IgG
În studiul clinic care evaluează tratamentul de întreținere MabThera în limfom folicular recidivat / refractar, nivelurile medii de IgG au fost sub limita inferioară a normalului (LLN) (<7 g / L) după tratamentul de inducție atât în grupele de observare, cât și în grupele MabThera. În grupul de observație, nivelul IgG median a crescut ulterior până la nivelul LLN, dar a rămas constant în grupul MabThera. Proporția pacienților cu niveluri de IgG sub LLN a fost de aproximativ 60% în grupul MabThera pe toată perioada de tratament de 2 ani, în timp ce a scăzut în grupul de observare (36% după 2 ani).
Afecțiuni ale pielii și țesutului subcutanat
Necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) și sindromul Stevens-Johnson, unele cu rezultat fatal, au fost raportate foarte rar.
Subpopulații pentru pacient - monoterapie MabThera
Pacienți vârstnici (≥ 65 ani):
Incidența ADR-urilor de toate clasele și a gradului 3/4 ADR a fost similară la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții mai tineri (<65 ani).
Boala voluminoasă:
A fost o incidență mai mare a ADR-urilor de grad 3/4 la pacienții cu boală voluminoasă decât la pacienții fără boală voluminoasă (25,6% față de 15,4%). Incidența ADR de orice grad a fost similară în aceste două grupuri.
Re-tratament:
Procentul de pacienți care au raportat ADR la re-tratament cu alte cursuri de MabThera a fost similar cu procentul de pacienți care au raportat ADR la expunerea inițială (orice grad și ADR de grad 3/4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Permite monitorizarea continuă a echilibrului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate (a se vedea detaliile de mai jos).
Regatul Unit
Schema de cartonaș galben
Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard sau căutați MHRA Yellow Card în Google Play sau Apple App Store
4.9 Supradozaj
Experiență limitată cu doze mai mari decât doza aprobată de formulare intravenoasă de MabThera este disponibilă în studiile clinice la om. Cea mai mare doză intravenoasă de MabThera testate la om până în prezent este de 5000 mg (2,250 mg / m 2 ), testat într - un studiu de creștere a dozei la pacienți cu LLC. Nu au fost identificate semnalele de siguranță suplimentare.
Pacienții care prezintă supradozaj ar trebui să aibă întreruperea imediată a perfuziei și să fie monitorizați îndeaproape.
Trei pacienți din studiul de formulare subcutanată MabThera SABRINA (BO22334) li s-a administrat inadvertent formularea subcutanată pe cale intravenoasă până la o doză maximă de rituximab de 2780 mg fără efect neauzabil.
Pacienții care prezintă supradozaj sau eroare la medicamente trebuie monitorizați îndeaproape.
În cadrul post-comercializării au fost raportate cinci cazuri de supradozaj MabThera. Trei cazuri nu au prezentat niciun eveniment advers. Cele două evenimente adverse raportate au fost simptome asemănătoare gripei, cu o doză de 1,8 g de rituximab și insuficiență respiratorie fatală, cu o doză de 2 g de rituximab.
5. Proprietăți farmacologice
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplastici , anticorpi monoclonali, cod ATC: L01X C02
Formularea subcutanată MabThera conține hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20), o enzimă folosită pentru a crește dispersia și absorbția substanțelor administrate în comun subcutanat.
Rituximab se leagă în mod specific de antigenul transmembranar, CD20, o fosfoproteină ne-glicozilată, localizată pe limfocite B pre-B și mature. Antigenul este exprimat pe> 95% din toate limfomele non-Hodgkin cu celule B.
CD20 se găsește atât pe celule B normale cât și pe cele maligne, dar nu și pe celulele stem hematopoietice, celule pro-B, celule plasmatice normale sau alte țesuturi normale. Acest antigen nu se internalizează la legarea anticorpului și nu este vărsat de suprafața celulei. CD20 nu circulă în plasmă ca antigen liber și, prin urmare, nu concurează pentru legarea anticorpilor.
Domeniul Fab al rituximab se leagă de antigenul CD20 pe limfocitele B, iar domeniul Fc poate recruta funcții efectoare imune pentru mediarea lizei celulelor B. Mecanismele posibile de liză celulară mediată de efector includ citotoxicitatea dependentă de complement (CDC) care rezultă din legarea C1q și citotoxicitatea celulară dependentă de anticorp (ADCC), mediată de unul sau mai mulți dintre receptorii Fcγ de pe suprafața granulocitelor, macrofagelor și celulelor NK. S-a demonstrat, de asemenea, că legarea Rituximab la antigenul CD 20 pe limfocitele B induce moartea celulelor prin apoptoză.
Numărul de celule B periferice a scăzut sub valoarea normală după finalizarea primei doze de MabThera. La pacienții tratati pentru maligne hematologice, recuperarea celulelor B a început în termen de 6 luni de la tratament și, în general, a revenit la niveluri normale în termen de 12 luni de la finalizarea terapiei, deși la unii pacienți acest lucru poate dura mai mult (până la o perioadă de recuperare mediană de 23 de luni post- terapie de inducție). La pacienții cu artrită reumatoidă, s-a observat epuizarea imediată a celulelor B din sângele periferic după două perfuzii de 1000 mg MabThera, separate printr-un interval de 14 zile. Numărul de celule B din sângele periferic începe să crească începând cu săptămâna 24 și se observă dovezi pentru repopulare la majoritatea pacienților până la săptămâna 40, indiferent dacă MabThera a fost administrat ca monoterapie sau în asociere cu metotrexat.
Experiență clinică a formulării subcutanate MabThera în limfomul non-Hodgkin
Experiența clinică a formulării subcutanate MabThera în limfomul non-Hodgkin se bazează pe datele dintr-un studiu clinic de faza III (SABRINA BO22334) la pacienții cu limfom folicular (FL) și o fază Ib, găsirea dozei / testul de confirmare a dozei (SparkThera BP22333) la pacienții cu FL. Rezultatele din studiul BP22333 sunt prezentate în secțiunea 5.2.
Trial BO22334 (SABRINA)
La pacienții cu limfom folicular anterior netratat anterior s-a efectuat un studiu internațional, multi-centru, randomizat, controlat, controlat, cu etichetă deschisă, pentru a investiga non-inferioritatea profilului farmacocinetic, împreună cu eficacitatea și siguranța MabThera subcutanat formularea în combinație cu CHOP sau CVP versus formularea intravenoasă MabThera în combinație cu CHOP sau CVP.
Obiectivul primei etape a fost de a stabili doza subcutanată rituximab , care a dus la subcutanate serice formularea C comparabile cu MabThera minime , comparativ cu nivelurile de formulare intravenoasa MabThera, atunci când este administrat ca parte a tratamentului de inducție la fiecare 3 săptămâni ( vezi secțiunea 5.2).
În stadiul 1 s-au înscris pacienți netratați anterior (n = 127) CD20-limfom foliculic pozitiv (FL) Grad 1, 2 sau 3a.
Obiectivul etapei 2 a fost furnizarea de date suplimentare de eficacitate și siguranță pentru rituximab subcutanat comparativ cu rituximab intravenos folosind doza de 1400 mg subcutanată stabilită în stadiul 1. Pacienții anterior netratați cu CD20 pozitiv, limfom folicular de grad 1, 2 sau 3a (n = 283) au fost înscriși în etapa a 2-a.
Proiectul general al studiului a fost identic în ambele etape, iar pacienții au fost randomizați în următoarele două grupuri de tratament:
• Formularea subcutanată MabThera (n = 205): primul ciclu de formulare intravenoasă MabThera plus 7 cicluri de formulare subcutanată MabThera în combinație cu până la 8 cicluri de CHOP sau chimioterapie CVP administrată la fiecare 3 săptămâni.
Formulare intravenoasă cu MabThera a fost utilizată la doza standard de 375 mg / m 2 de suprafață corporală.
Formularea subcutanată MabThera a fost administrată la o doză fixă de 1400 mg.
Pacienții care au obținut cel puțin parțial răspuns (PR) au fost incluși pe terapia de menținere a formulării subcutanate MabThera o dată la 8 săptămâni timp de 24 de luni.
• Formulare intravenoasă MabThera (n = 205): 8 cicluri de formulare intravenoasă MabThera în combinație cu până la 8 cicluri de chimioterapie CHOP sau CVP administrată la fiecare 3 săptămâni.
Formulare intravenoasă cu MabThera a fost utilizată la doza standard de 375 mg / m 2 .
Pacienții care au cel puțin PR au fost incluși pe terapia MabThera de menținere a formulării intravenoase o dată la 8 săptămâni timp de 24 de luni.
Imunogenitatea
Datele din programul de dezvoltare a formulării subcutanate MabThera indică faptul că formarea anticorpilor anti-rituximab după administrarea subcutanată este comparabilă cu cea observată după administrarea intravenoasă. În studiul SABRINA (BO22334) incidența anticorpilor anti-rituximab induse / îmbunătățite de tratament a fost scăzută și similară în grupele intravenoase și subcutanate (respectiv 1,9% față de 2%). Incidența anticorpilor anti-rHuPH20 indusă / îmbunătățită a tratamentului a fost de 8% în grupul intravenos comparativ cu 15% în grupul subcutanat și niciunul dintre pacienții care nu au testat anticorpi anti-rHuPH20 nu a testat pozitiv pentru anticorpi neutralizanți.
Proporția globală a pacienților care s-a dovedit a avea anticorpi anti-rHuPH20 a rămas în general constantă în perioada de urmărire în ambele cohorte. Nu este cunoscută relevanța clinică a dezvoltării anticorpilor anti-rituximab sau a anticorpilor anti-rHuPH20 după tratamentul cu formulare subcutanată MabThera.
Nu a existat niciun impact aparent al prezenței anticorpilor anti-rituximab sau anti-rHuPH20 asupra siguranței sau eficacității.
Experiență clinică a concentratului de MabThera pentru soluție perfuzabilă în limfomul non-Hodgkin
Limfom folicular
Tratament inițial în combinație cu chimioterapie
Într - un studiu clinic randomizat , deschis, cu un total de 322 pacienți netratați anterior , cu limfom folicular au fost randomizați pentru a primi fie chimioterapie CVP (ciclofosfamidă 750 mg / m 2 , vincristina 1,4 mg / m 2 până la un maximum de 2 mg în ziua 1, și prednisolon 40 mg / m 2 / zi în zilele 1 -5) la fiecare 3 săptămâni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg / m 2în combinație cu CVP (R-CVP). MabThera a fost administrat în prima zi a fiecărui ciclu de tratament. Un total de 321 de pacienți (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie și au fost analizați pentru eficacitate. Urmărirea mediană a pacienților a fost de 53 de luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ față de CVP pentru obiectivul primar, timpul până la eșecul tratamentului (27 luni vs. 6,6 luni, p <0,0001, test log-rank). Proporția pacienților cu răspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare (p <0,0001 test Chi-Square) în grupul R-CVP (80,9%) decât grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu R-CVP a prelungit semnificativ timpul până la progresia bolii sau decesul în comparație cu CVP, 33,6 luni și, respectiv, 14,7 luni (p <0,0001, test log-rank). Durata medie a răspunsului a fost de 37,7 luni în grupul R-CVP și a fost de 13.
Diferența dintre grupurile de tratament în ceea ce privește supraviețuirea totală a arătat o diferență clinică semnificativă (p = 0,029, test log-ran stratificat după centru): ratele de supraviețuire la 53 de luni au fost de 80,9% pentru pacienții din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienții din grupul CVP.
Terapia de întreținere
Limfom folicular anterior netratat
Într-un studiu prospectiv, open label, internațional, multi-centru, faza III, 1193 pacienți cu limfom folicular avansat netratat anterior, au primit terapie de inducție cu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) sau R-FCM ( n = 44), în funcție de alegerea anchetatorilor. Un total de 1078 de pacienți au răspuns la terapia de inducție, dintre care 1018 au fost randomizați la terapia de întreținere MabThera (n = 505) sau la observație (n = 513). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce privește caracteristicile de bază și starea bolii. Tratamentul de întreținere MabThera a constat într-o singură infuzie de MabThera la 375 mg / m2 suprafață corporală administrată la fiecare 2 luni până la progresia bolii sau pentru o perioadă maximă de doi ani.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Farmacocinetica rituximab dupa administrarea unei singure doze de MabThera subcutanat 375 mg / m 2 , 625 mg / m 2 și 800 mg / m 2 au fost comparate cu Mabthera intravenos 375 mg / m 2 la pacienții FL. După administrarea subcutanată, absorbția rituximabului este lentă, atingând concentrații maxime la aproximativ 3 zile de la administrare. Pe baza analizei popPK a fost estimată o biodisponibilitate absolută de 71%. Expunerea Rituximab proporțională cu doza de 375 mg / m a crescut cu 2 până la 800 mg / m 2 interval de doze subcutanate. Parametrii farmacocinetici, cum ar fi clearance-ul, volumul de distribuție și timpul de înjumătățire prin eliminare au fost comparabile pentru ambele formulări.
Trial BP22333 (SparkThera)
Un studiu Ib în două etape în faza pentru a investiga farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea formulării subcutanate MabThera la pacienții cu limfom folicular (FL), ca parte a tratamentului de întreținere.
În stadiul 2, formularea subcutanată MabThera în doză fixă de 1400 mg a fost administrată sub formă de injecție subcutanată în timpul tratamentului de întreținere, după cel puțin un ciclu de formulare intravenoasă MabThera la pacienții cu FL care au răspuns anterior la formularea intravenoasă MabThera în inducție.
5.3 Date preclinice de siguranță
Rituximab sa dovedit a fi foarte specific antigenului CD20 de pe celulele B. Studiile de toxicitate la maimuțele cynomolgus nu au arătat alt efect decât epuizarea farmacologică preconizată a celulelor B din sângele periferic și în țesutul limfoid.
Studiile de toxicitate de dezvoltare au fost efectuate la maimuțele de cynomolgus în doze de până la 100 mg / kg (tratament în zilele de gestație 20-50) și nu au evidențiat nicio dovadă de toxicitate la făt din cauza rituximab. Cu toate acestea, s-a observat epuizarea farmacologică dependentă de doză a celulelor B din organele limfoide ale făturilor, care a persistat după natură și a fost însoțită de o scădere a nivelului de IgG la animalele nou-născute afectate. Numărul de celule B a revenit la normal la aceste animale în termen de 6 luni de la naștere și nu a compromis reacția la imunizare.
Nu au fost efectuate teste standard pentru a investiga mutagenitatea, deoarece aceste teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Nu s-au efectuat studii pe animale pe termen lung pentru a stabili potențialul cancerigen al rituximab.
Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab sau rHuPH20 asupra fertilității. În studiile de toxicitate generală la maimuțele cynomolgus nu au fost observate efecte dăunătoare asupra organelor de reproducere la bărbați sau femei. În plus, nu s-au arătat efecte asupra calității materialului seminal pentru rHuPH20.
În studiile de dezvoltare embriofetală la șoareci, rHuPH20 a determinat reducerea greutății fetale și pierderea implantărilor la expuneri sistemice suficient în exces de expunere terapeutică umană.
Nu există dovezi de dismorfogeneză (adică teratogeneză) care rezultă din expunerea sistemică la rHuPH20.
6. Detalii farmaceutice
6.1 Lista excipienților
Hialuronidaza umană recombinantă (rHuPH20)
L-histidină
Monohidrat de clorhidrat de L-histidină
α, α-trehalosa dihidrat
L-metionină
Polisorbat 80
Apa pentru injecții
6.2 Incompatibilități
Nu au fost observate incompatibilități între formularea subcutanată MabThera și materialul de seringă din polipropilenă sau policarbonat sau ace de transfer și ace de injecție și dopuri de con de Luer din polietilenă.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis 30 de luni
După prima deschidere
Odată transferată din flacon în seringă, soluția de formulare subcutanată MabThera este stabilă fizic și chimic timp de 48 ore la 2 ° C - 8 ° C și, ulterior, timp de 8 ore la 30 ° C în lumina zilei difuze.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, pregătirea trebuie să aibă loc în condiții aseptice controlate și validate. Timpul de utilizare și condițiile de utilizare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2 ° C - 8 ° C). Păstrați recipientul în cutia exterioară pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiții de depozitare după prima deschidere, vezi secțiunea 6.3.
6.5 Natura și conținutul containerului
Flacon de sticlă incolor de tip I cu dop de cauciuc butilic cu aluminiu peste sigiliu și un disc flip-off din plastic roz, care conține 1400 mg / 11,7 ml rituximab.
Fiecare cutie conține un flacon.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea și alte manipulări
MabThera este furnizat în flacoane sterile, fără conservanți, nepirogenici, de o singură utilizare. Pe flacoane este inclus un autocolant peel off care specifică rezistența, calea de administrare și indicația. Acest autocolant trebuie scos din flacon și lipit pe seringă înainte de utilizare. Următoarele puncte ar trebui să fie respectate cu strictețe cu privire la utilizarea și eliminarea seringilor și a altor ascuțiuni medicinale:
• Acele și seringile nu trebuie reutilizate niciodată
• Așezați toate acele și seringile folosite într-un recipient ascuțit (un recipient de unică folosință pentru perforare).
Orice medicament neutilizat sau deșeuri trebuie aruncate în conformitate cu cerințele locale.
7. Deținătorul autorizației de introducere pe piață
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Germania
8. Numărul (numerele) autorizației de introducere pe piață
EU / 1/98/067/003
9. Data primei autorizații / reînnoirea autorizației
Data primei autorizări: 2 iunie 1998
Data ultimei reînnoiri: 2 iunie 2008
10. Data revizuirii textului
30 iulie 2019
Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) http://www.ema.europa.eu/
Caracteristici
Concentratie | 120mg/ml |
Review-uri
Pareri Mabthera 1400 mg solutie injectabila
Fii primul care sparge gheata!
Spune-ne parerea ta despre acest produs si porneste discutia.
Detii sau ai utilizat produsul?
Clientii pfarma.ro nu au adaugat inca opinii pentru acest produs. Fii primul care adauga o parere, folosind formularul de mai jos.
Alerta de pret
Produse similare
Ser fiziologic 90 mg/10 ml 5 fiole
Acesta este un medicament OTC si se poate elibera fara prescriptie medicala. Conform legislatiei in vigoare, pentru a-l putea comanda online...
ALOXI 500mcg x 1 CAPS. MOI 500mcg HELSINN BIREX PHARMA CSC - ANGELINI
Ce este Aloxi? Aloxi este un medicament care conține substanța activă palonosetron. Este disponibil sub formă de soluție injectabilă (250 micrograme în 5 ml de soluție) și sub formă de...
BETABIOPTAL 1,3 mg/g+2,5 mg/g X 1 GEL OFT. 1,3mg/g+2,5mg/g THEA FARMA S.P.A.
Indicații BETABIOPTAL gel este indicat în infecţii oftalmice nepurulente cu bacterii sensibile la cloramfenicol când este utilă asocierea acţiunii antiinflamatoare a betametazonei, în...
CIMZIA x 2 SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUT 200 mg UCB PHARMA SA
Indicații Artrită reumatoidă Cimzia, în asociere cu metotrexatul (MTX), este indicat pentru: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi,...
LODOZ 2,5mg/6,25mg x 30 COMPR. FILM. 2,5mg/6,25mg MERCK KGAA
Indicații Hipertensiune arterială esenţială uşoară sau moderată. Dozaj Doze Doza iniţială obişnuită este de un comprimat filmat de Lodoz 2,5 mg/6,25 mg o dată pe...
ZYPADHERA 300mg x 1 PULB. + SOLV. PT. SUSP. INJ. C 300mg ELI LILLY NEDERLAND
Zypadhera este un medicament sub forma de pulbere si solvent din care se obtine o suspensie injectabila cu eliberare prelungita. Acesta contine substanta activa olanzapina. „Eliberare...
ZYPREXA 10 mg x 28 COMPR. FILM. 10mg ELI LILLY NEDERLAND
1. CE ESTE ZYPREXA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ ZYPREXA aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice. ZYPREXA se foloseşte pentru tratamentul unei boli cu simptome cum ar fi:...
HIDRASEC 100 mg X 20 CAPS. 100mg BIOPROJET PHARMA - ABBOTT MYLAN
Ce este Hidrasec si pentru ce se utilizeaza Indicatii Hidrasec 100 mg capsule este indicat in tratamentul diareei acute la adulti. Daca se initiaza tratamentul etiologic al...
QUETIAPINA ZENTIVA 300 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 300mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
QUETIAPINA ZENTIVA 50 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 50mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
MILURIT 100 mg x 60 COMPR. 100mg EGIS PHARMACEUTICALS
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Milurit şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Milurit 3. Cum să utilizaţi Milurit 4. Reacţii adverse posibile...
OLSSA 40 mg/10 mg X 28 COMPR. FILM. 40mg/10mg HCS BVBA - KRKA
Ce găsiți în acest prospect: 1. Ce este Olssa și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Olssa 3. Cum să luați Olssa 4. Reacții adverse posibile...
TANDESAR 32 mg X 28 COMPR. 32mg TERAPIA S.A.
În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Tandesar şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Tandesar 3. Cum să luaţi Tandesar 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Tandesar...
OVESTIN 0,5 mg X 15 OVULE 0,5 mg ASPEN PHARMA TRADING
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ovestin 0,5 mg ovule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ovul conţine estriol 0,5 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi...
DEPAKINE CHRONO 300 mg X 100 COMPR. ELIB. PREL. 300mg SANOFI ROMANIA SRL
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Depakine Chrono şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Depakine Chrono 3. Cum să luaţi Depakine Chrono 4. Reacţii...
ZINNAT 500 mg X 10 COMPR. FILM. 500mg GLAXOSMITHKLINE (IRE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zinnat 500 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 500 mg sub formă de...
VENTOLIN 100 INHALER CFC-FREE X 1 SUSP. INHAL. PRESURIZATA 100µg/doza GLAXOSMITHKLINE (IRE
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Ventolin 100 Inhaler CFC-Free şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ventolin 100 Inhaler CFC-Free...
SERETIDE DISKUS 50 micrograme/100 micrograme X 1 PULB. INHAL.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Seretide Diskus şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Seretide Diskus 3. Cum să utilizaţi Seretide Diskus 4....
THYROZOL 20mg X 50 COMPR. FILM.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Thyrozol şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Thyrozol 3. Cum să utilizaţi Thyrozol 4. Reacţii adverse...
DAVIA 10 mg x 30 COMPR. FIL 10mg TERAPIA
Ce găsiţi ȋn acest prospect: 1. Ce este Davia şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Davia 3. Cum să utilizaţi Davia 4. Reacţii adverse posibile 5....
RASAGILINA RATIOPHARM 1 mg X 30 COMPR. 1mg TEVA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Rasagilină ratiopharm și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Rasagilină ratiopharm 3. Cum să luați Rasagilină ratiopharm...
FORXIGA 10 mg X 90 COMPR. FILM. 10mg ASTRAZENECA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Forxiga și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Forxiga 3. Cum să luați Forxiga 4. Reacții adverse posibile 5. Cum...