NORDIMET 12,5 mg X 4
ATENTIE!!!
Acest medicament NU se poate comercializa online.
Se eliberează DOAR DIN FARMACIE, STRICT ÎN BAZA REȚETEI MEDICALE. Se poate rezerva online, cu ridicare din farmacie.Pret cu TVA inclus
Descriere
1 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nordimet 12,5 mg soluție injectabilă în seringă preumplută
2 COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Nordimet 12 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Fiecare seringă preumplută cu 0,5 ml soluție conține metotrexat 12 mg.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă.
Soluție limpede, galbenă, cu un pH de 8,0-9,0 și osmolalitate de aproximativ 300 mOsm/kg.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Nordimet este indicat pentru tratamentul
- artritei reumatoide active la pacienții adulți,
- formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
- psoriazisului rebel la tratament, sever și invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de tratament cum sunt fototerapia, psoralenii și ultravioletele A (PUVA) și retinoizii, precum și artritei psoriazice severe la pacienții adulți,
- inducerea remisiunii în boala Crohn moderată, steroid dependentă, la pacienții adulți, încombinație cu corticosteroizi și pentru menținerea remisiunii, în monoterapie, la pacienții care au răspuns la metotrexat.
4.2 Doze și mod de administrare
Metotrexatul trebuie prescris doar de către medici cu experiență în utilizarea metotrexatului și care înțeleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat.
Pacienții trebuie sa fie educați si instruiți cu privire la tehnica corectă de injectare, atunci cand își autoadministrează metotrexat. Prima administrare a Nordimet trebuie facută sub strictă supraveghere medicală.
Atenționare importantă privind administrarea Nordimet
Pentru tratamentul artritei reumatoide, al artritei juvenile idiopatice active, al psoriazisului, al artritei psoriazice și al bolii Crohn care necesită administrare o dată pe săptămână. Nordimet trebuie administrat doar o dată pe săptămână. Erorile de administrare a Nordimet pot duce la reacții adverse grave, inclusiv deces. Vă rugăm să citiți cu foarte multă atenție această secțiunedin Rezumatul caracteristicilor produsului.
În cazul trecerii de la administrarea orală la cea subcutanată, poate fi necesară o reducere a dozei din cauza biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.
Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic sau folinic conform ghidurilor de tratament aflate în vigoare.
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
Doze
Doza la pacienții adulți cu artrită reumatoidă
Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat.
În funcţie de gradul individual de activitate a bolii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială poate fi crescută. În general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală de 25 mg. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după aproximativ 4-8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Simptomatologia se poate reinstala după întreruperea tratamentului.
Tratamentul cu metotrexat al artritei reumatoide constituie un tratament de lungă durată.
Doza la pacienții cu psoriasis vulgaris și cu artrită psoriazică
Se recomandă administrarea subcutanată a unei doze-test de 5-10 mg cu o săptămână înainte de inițierea tratamentului, pentru a detecta reacții adverse idiosincrazice. Doza inițială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână. Doza trebuie crescută treptat dar, în general, nu trebuie să depășească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care depășesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate fi așteptat să apară după aproximativ 2-6 săptămâni.
În funcție de tabloul clinic și de modificarea parametrilor de laborator, tratamentul poate fi continuat sau poate fi întrerupt.
După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Doza mai mare de 25 mg poate fi justificată din punct de vedere clinic numai în unele cazuri excepționale, însă ea nu trebuie să depășească doza săptămânală maximă de 30 mg metotrexat deoarece toxicitatea va crește foarte mult.
Tratamentul cu metotrexat al psoriazisului vulgaris sever și al artritei psoriazice constituie un tratament de lungă durată.
Doza la pacienții adulți cu boală Crohn:
• Tratament de inducție: 25 mg/săptămână administrat subcutanat.
Odată ce pacienții au răspuns în mod adecvat la tratamentul combinat, doza de corticosteroizitrebuie scăzută. Răspunsul la tratament poate fi așteptat după 8 până la 12 săptămâni.
• Tratament de menținere: 15 mg/săptămână administrat subcutanat, ca monoterapie, dacă pacientul a intrat în remisiune.
Populații speciale de pacienți
Vârstnici
La pacienții în vârstă se va lua în considerare reducerea dozei din cauza funcțiilor hepatică și renală reduse, precum și a reducerii rezervelor de folat care apar pe măsura înaintării în vârstă (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.8 sau 5.2)
Pacienți cu insuficiență renală
Metotrexatul trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Doza trebuie să fie ajustată după cum urmează:
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză ≥ 60 100%
30-59 50% < 30 Nordimet nu trebuie să fie utilizat
Pacienți cu insuficiență hepatică
Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudență, sau trebuie evitat, la pacienții cu afecțiunehepatică semnificativă, activă sau în antecedente, în special în cazul etiologiei alcoolice. În cazul în care bilirubina este > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată (vezipct. 4.3).
Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită)
Întrucât, la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică almetotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, înunele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 și 4.4).
Populația pediatrică
Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilăidiopatică
Doza recomandată este de 10-15 mg/m² suprafață corporală (SC) o dată pe săptămână.
În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 SC o datăpe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă frecvenţă mai mare de monitorizare. Administrarea parenterală este limitată la injectarea subcutanată. Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul copiilor/adolescenţilor.
Siguranța și eficacitatea Nordimet la copiii cu vârsta < 3 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4). Nu există date disponibile.
Modul de administrare
Pacientul trebuie informat în mod explicit că Nordimet se administrează doar o dată pe săptămână.
Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă pe săptămână ca “zi de administrare a injecției”.
Nordimet poate fi administrat numai pe cale subcutanată (vezi pct. 6.6.).
Medicamentul este de unică folosință. Soluția trebuie inspectată prin vizualizare înainte de a fi utilizată. Se va utiliza numai soluția limpede, care nu prezintă particule.
A se evita contactul metotrexatului cu pielea și mucoasele. În caz de contaminare, părțile afectate trebuie să fie clătite imediat cu apă din abundenţă (vezi pct. 6.6).
Pentru instrucțiuni privind modul de utilizare a stiloului injector pre-umplut sau a seringiipreumplute, consultați prospectul produsului.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Insuficiență hepatică severă, dacă bilirubina serică este > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vezi pct. 4.2).
- Abuzul de alcool etilic.
- Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.2 și 4.4).
- Discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativă.
- Imunodeficiența.
- Infecții severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza și HIV.
- Stomatite, ulcerații ale cavității orale și boală ulceroasă gastrointestinală activă cunoscută.
- Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6).
- Vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe săptămână, nu zilnic. Administrarea incorectă a metotrexatului poate determina reacții adverse severe, inclusiv reacții adverse cu potențial fatal. Profesioniștii din domeniul sănătății și pacienții trebuie informați în mod complet.
Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi experienţă includ utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie informaţi în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate (inclusiv cu privire la semnele și simptomele precoce de toxicitate) şi la măsurile de siguranţă recomandate. Pacienții trebuie să fie instruiți să consulte medicul imediat în cazul în care apar simptome de intoxicație,precum și cu privire necesitatea monitorizării ulterioare a simptomelor de intoxicație (inclusiv prin teste de laborator repetate la intervale regulate de timp).
Dozele care depășesc 20 mg pe săptămână se pot asocia cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase.
A se evita contactul metotrexatului cu pielea și mucoasele. În caz de contaminare, părțile afectate se vor clăti imediat cu apă din abundenţă.
Fertilitatea și capacitatea de reproducere
Fertilitatea
La om, s-au raportat oligospermie, disfuncții menstruale și amenoree cauzate de metotrexat în timpul tratamentului și pentru o scurtă perioadă după oprirea acestuia, precum și afectarea fertilității, afectarea spermatogenezei și a ovogenezei pe durata administrării sale; aceste efecte par să fie reversibile odată cu întreruperea tratamentului.
Teratogenitate. Riscul asupra capacității de reproducere
La om, metotrexatul determină embriotoxicitate, avort și malformații fetale. Din aceste motive, este necesar să se discute cu pacientele cu potențial fertil posibilele riscuri ale efectelor asupra funcţiei de reproducere, riscului de avort și de malformații congenitale (vezi pct. 4.6). Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de utilizarea Nordimet. În cazul tratamentului aplicat femeilor aflate la vârsta maturității sexuale, trebuie instituite măsuri eficace de contracepţie pe durata tratamentului şitimp de cel puţin şase luni după întreruperea acestuia.
Pentru recomandări privind măsurile contraceptive la bărbați, vezi pct. 4.6.
Examinări și măsuri de siguranță recomandate
Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză
Trebuie efectuate hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.
Pe durata tratamentului
Testele enumerate mai jos trebuie efectuate săptămânal în primele două săptămâni, apoi o dată la interval de două săptămâni pentru următoarea lună; în continuare, în funcție de numărul de leucocite și de stabilitatea pacientului, testele se vor efectua cel puțin o dată pe lună pentru următoarele șase luni și cel puțin o dată la interval de trei luni după aceea.
De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei monitorizării.
În mod specific, pacienții în vârstă vor fi monitorizați la intervale de timp mai mici pentru depistarea precoce a semnelor de toxicitate.
- Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.
- Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.
Supresia hematopoietică produsă de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze aparent sigure. Orice scădere marcată a numărului de leucocite sau de plachete sanguine indică necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitentmedicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al hemoleucogramei şi numărului de plachete sanguine.
- Teste funcționale hepatice.
Trebuie acordată o atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice. Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata sa, sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice. Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se poate reîncepetratamentul, la indicaţia medicului.
La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale transaminazelor de două sau de trei ori
faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă de 13-20%. Creşteri constante ale enzimelor hepatice și/sau scăderea albuminei serice pot constitui indicatori aihepatotoxicității severe.
Diagnosticele enzimatice nu permit stabilirea cu precizie a instalării unei hepatotoxicități
decelabile prin examen morfopatologic; chiar și în cazul unui nivel normal al transaminazelor, pot fi prezente fibroza hepatică decelabilă numai prin examen histologic sau, mai rar, ciroza hepatică.
Nu există dovezi care să susţină necesitatea utilizării biopsiei hepatice pentru monitorizarea toxicităţii hepatice în indicaţiile reumatologice. În cazul pacienţilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice înainte de şi în timpul tratamentului este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste chimice hepatice saudeterminarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată în mod i ndividualizat şi trebuie să facă diferenţa între pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecţiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu pe o perioadă mare de timp sau la doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.
În cazul unei creșteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau chiar întreruperea tratamentului.
Din cauza potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie utilizate medicamente hepatotoxice suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în mod evident necesar, iar consumul de alcool etilic trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5).
Trebuie efectuată o monitorizare atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizeazăconcomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă).
Este necesară precauție suplimentară la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece, în cazuri izolate, în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică se poatedezvolta fără creșterea tranzitorie a transaminazelor.
- Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de urină (vezi pct. 4.2 și 4.3). Doza trebuie redusă în cazul în care creatinina plasmatică este crescută. Deoarece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor concentraţii plasmatice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse severe. În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu, la vârstnici), monitorizarea trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor figurate sanguine. Nu se recomandaadministrarea concomitentă a medicamentelor de tip AINS la pacienții cu afectarea funcției renale. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea metotrexatului.
- Evaluarea aparatului respirator.
Se va face anamneza pacientului cu privire la posibile disfuncții pulmonare și, dacă este necesar, se vor efectua teste funcționale pulmonare. Poate să apară pneumonie interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilia sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Simptomele specifice includ dispnee, tuse (în special tusea seacă, neproductivă),durerea toracică și febra, pentru care pacientul trebuie monitorizat la fiecare vizită de control.
Pacienții trebuie informați cu privire la riscul de pneumonită și li se va recomanda să ia imediat legătura cu medicul în cazul apariției tusei persistente sau a dispneei.
În plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare asociate tratamentului cu metotrexat utilizat în indicații reumatologice și conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea, cu vasculită și alte comorbidități. Atunci când se suspectează prezența unei hemoragii pulmonare alveolare se va avea în vedere efectuarea unor investigații prompte, în vederea confirmării diagnosticului.
Administrarea metotrexatului trebuie întreruptă în cazul pacienților cu simptomatologie pulmonară și trebuie inițiată o investigare amănunțită (inclusiv radiografie toracică) pentru a se exclude prezența infecției sau a tumorilor. Dacă se suspectează afectarea pulmonară indusă de metotrexat, se va iniția tratamentul corticosteroid, iar tratamentul cu metotrexat nu se va relua.
Afecțiunile pulmonare induse de metotrexat nu sunt întotdeauna complet reversibile.
Simptomatologia pulmonară necesită un diagnostic rapid și întreruperea administrării metotrexatului. Afectările pulmonare induse de metotrexat, așa cum este și pneumonita, pot apărea în mod subit în orice moment pe parcursul tratamentului, nu sunt întotdeauna complet reversibile și au fost raportate indiferent de doză (inclusiv la doze mici de 7,5 mg pe săptămână).
În timpul tratamentului cu metotrexat pot surveni infecții oportuniste, inclusiv pneumonie cu
Pneumocystis jiroveci care poate avea o evoluție fatală. În cazul în care un pacient se prezintă cu simptomatologie pulmonară, trebuie luată în considerare posibilitatea pneumoniei cu
Pneumocystis jiroveci.
La pacienții cu afectarea funcției pulmonare, sunt necesare precauții speciale.
- Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.
Este, de asemenea, necesară prudenţă specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoză, hepatită cu virus B sau C), din cauza unei eventuale activări.
La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară instituirea tratamentului citotoxic.
Timpul de înjumătățire plasmatică este prelungit și eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă colecții patologice de lichide în cavități ale corpului (“al treilea spaţiu” de distribuţie), ca de exemplu ascită sau exsudat pleural. Exsudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat.
Tulburările care pot duce la deshidratare, așa cum sunt vărsăturile, diareea sau stomatita, pot crește toxicitatea metotrexatului prin creșterea nivelurilor de substanță activă. În aceste cazuri, se va întrerupe administrarea metotrexatului până la remiterea simptomatologiei.
Diareea și stomatita ulcerativă pot fi efecte toxice și necesită întreruperea tratamentului, în cazcontrar pot apărea enterite hemoragice și deces ca urmare a perforației intestinale.
Dacă apar hematemeză, colorare în negru a scaunului sau sânge în scaun, tratamentul trebuie întrerupt.
Preparatele cu vitamine sau alte produse conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.
Nu se recomandă utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani, deoarece sunt disponibile date insuficiente privind eficacitatea și siguranța pentru această populație. (vezi pct. 4.2).
Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot reapărea sub tratamentul cu metotrexat (reacţie de reactivare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub acţiunea radiaţiei ultraviolete şi ametotrexatului administrate concomitent.
S-a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt trimetoprimul/sulfametoxazolul determină, în cazuri rare, pancitopenie megaloblastică acută.
Encefalopatia / leucoencefalopatia au fost raportate la pacienții cu patologie neoplazică cărora li s-a administrat tratament cu metotrexat și acestea nu pot fi excluse în cazul tratamentului cu metotrexat în patologia non-neoplazică.
Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic nu are sodiu.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Studiile la animale au arătat că medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul salicilic, determină reducerea secreției tubulare a metotrexatului și, în consecință, crescefectele sale toxice. Cu toate acestea, în studiile clinice în care au fost administrate concomitent AINS și acid salicilic pacienților cu artrită reumatoidă, nu s-a observat creșterea frecvenței reacțiilor adverse. Tratamentul artritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat pe duratatratamentului cu metotrexat cu doză mică, dar numai sub supraveghere medicală atentă.
Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul regulat de
alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice.
Pacienţii care utilizează alte medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină) concomitent cu tratamentul cu metotrexat trebuie să fie atent monitorizaţi pentru o posibilă creștere a hepatotoxicității. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat.
Administrarea suplimentară a unor medicamente hematotoxice (de exemplu metamizol) crește probabilitatea efectelor toxice hematologice severe ale metotrexatului.
Este necesară recunoașterea interacțiunilor farmacocinetice între metotrexat, medicamentele anticonvulsivante (reduc concentrațiile sanguine ale metotrexatului) și 5-fluorouracil (crește timpul de înjumătățire al 5-fluorouracil).
Salicilații, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale,tetraciclinele, derivații amidopiridinici, sulfonamidele și acidul p-aminobenzoic deplaseazămetotrexatul legat de albuminele serice și, prin acest mecanism, cresc biodisponibilitateametotrexatului (creștere indirectă a dozei).
Probenecidul și acizii organici slabi pot la rândul lor reduce secreția tubulară a metotrexatului și, astfel, să determine la rândul lor creșterea indirectă a dozei.
În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele,ciprofloxacina şi cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot săapară concentraţii plasmatice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şigastro-intestinală.
Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticeleneabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbția metotrexatului la nivel intestinal sau potinfluenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin suprimareametabolismului bacterian.
În cazul (pre-)administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată atenţie posibilităţii afectării pronunţate a hematopoiezei.
Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplusulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate duce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prinurmare, se recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.
Pe de altă parte, administrarea concomitentă a medicamentelor conţinând acid folinic sau apreparatelor cu vitamine care conțin acid folic sau alți derivaţi ai acestora pot scădea eficacitateametotrexatului.
În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării
concomitente a metotrexatului cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină).
Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi, prin urmare, o creştere a reacţiilor adverse cauzate de inhibarea sintezei de acid folic pe care o exercită sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în cadrul câtorva studii.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate genera interacţiuni medicamentoase: administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului a dus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, a fost raportată inhibarea eliminării renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie şifrisoane, în condiţiile asocierii cu pantoprazolul.
Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei, de aceea concentraţiile teofilinei trebuie monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.
În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie să se evite consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru) deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusă din cauza posibilei interacțiuni dintre acesta și metilxantine la nivelul receptorului adenozinic.
Utilizarea combinată a metotrexatului și leflunomidei poate crește riscul de pancitopenie.
Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinelor. Prin urmare, asocierea metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.
În mod particular în cazul intervențiilor chirurgicale ortopedice în care susceptibilitatea la infecție este mare, se recomandă precauție în utilizarea în combinație a metotrexatului cu medicamente imunomodulatoare.
Utilizarea oxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului folatului, ducând la creșterea toxicității, așa cum sunt mielosupresia și stomatita severe, survenite în mod imprevizibil. Cu toate că această situație poate fi atenuată prin administrarea de folinat de calciu, trebuie evitată utilizarea concomitentă a oxidului de azot cu metotrexat.
Colestiramina poate determina creșterea eliminării metotrexatului pe alte căi decât cea renală prin blocarea circulației enterohepatice. Clearance-ul întârziat al metotrexatului poate apărea în cazul asocierii acestuia cu ale medicamente citostatice. Radioterapia concomitentă cu utilizarea metotrexatului poate crește riscul necrozei de țesut moale sau a celei osoase.
Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice (procedee imunologice de înregistrare a reacției imune). În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă / contracepția la femei
Femeile trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu metotrexat, prin urmare trebuie să se utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului cu metotrexat şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul malformațiilor asociate cu utilizarea metotrexat și existența oricărei sarcini trebuie exclusă cu certitudine prin măsuri adecvate, de ex. un test de sarcină. Pe parcursul tratamentului, testele de sarcină trebuie repetate conform cerințelor clinice (de ex., după orice decalaj al contracepției). Pacientele cu potențial fertil trebuie consiliate cu privire la prevenția sarcinii și metodele de planificare familială.
Contracepția la bărbați
Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în materialul seminal. În studiile la animale,metotrexatul a demonstrat genotoxicitate, astfel că riscul efectelor genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi complet exclus. Dovezi clinice limitate nu indică o creștere a riscului de malformații sau de avort după expunerea paternă la doze mici de metotrexat (mai mici de 30mg/săptămână). Pentru doze mai mari, datele existente sunt insuficiente pentru a estima riscurile de
malformații sau de avort după expunerea paternă.
Ca măsuri de precauție, pacienții bărbați activi sexual sau partenerelor lor vor trebui să utilizeze ometodă contraceptivă eficientă în timpul tratamentului bărbatului și timp de cel puțin 6 luni după după întreruperea acestuia. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu metotrexat și timp de 6 luni după întreruperea acestuia,
Sarcina
Administrarea metotrexatului este contraindicată în timpul sarcinii în cazul altor indicații decât celeoncologice (vezi pct. 4.3). Dacă sarcina survine în timpul tratamentului cu metotrexat și în primeleșase luni după acesta, trebuie să se acorde consiliere medicală cu privire la riscul efectelor nociveasupra copilului asociat tratamentului și trebuie efectuate examinări ultrasonografice pentru confirmarea dezvoltării fetale normale.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice ale metotrexatului asupra funcţiei de reproducere, în special în timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a fi teratogen la om; sau raportat deces fetal şi/sau malformaţii congenitale determinate de acesta (de ex., cranio-faciale,cardiovasculare, ale sistemului nervos central şi ale extremităţilor).
Metotrexatul este un agent cu efect teratogen puternic la om, cu o creștere a riscului de avorturispontane, restricții ale creșterii intrauterine și malformații congenitale în cazul expunerii în timpul sarcinii.
• Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% din femeile gravide expuse la
tratamentul cu metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele cu boală similară, tratate cu alte medicamente decât metotrexat.
• Malformațiile congenitale majore au apărut în 6,6% din nașterile cu feți vii la femeile expuse tratamentului cu metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână) în timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ 4% din nașterile cu feți vii la pacientele cu boală similară, tratate cu alte medicamente decât metotrexat.
Sunt disponibile date insuficiente cu privire la expunerea la metotrexat în timpul sarcinii în dozemai mari decât 30 mg/săptămână, însă sunt așteptate rate mai mari ale avortului spontan și ale malformațiilor congenitale.
Au fost raportate sarcini normale dacă se întrerupe tratamentul cu metotrexat înainte de concepţie.
Alăptarea
Metotrexatul se excretă în laptele matern și poate cauza toxicitate sugarului, de aceea tratamentul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Prin urmare, dacă este necesară administrarea metotrexatului în timpul alăptării, se va întrerupe alăptarea înainte de administrareamedicamentului.
Fertilitatea
Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate duce la scăderea fertilității. La om, metotrexatul a fost raportat ca determinând oligospermie, disfuncții menstruale și amenoree. Aceste efecte par să fie reversibile după întreruperea tratamentului în majoritatea cazurilor.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nordimet are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pe durata tratamentului, pot apărea simptome ale sistemului nervos central (SNC) cum sunt starea de fatigabilitate și confuzie.
4.8 Reacții adverse
Sinteza profilului de siguranță
Cele mai severe reacții adverse ale metotrexatului includ supresia măduvei osoase, toxicitatea pulmonară, hepatotoxicitatea, neurotoxicitatea, evenimentele tromboembolice, șocul anafilactic șisindromul Stevens-Johnson.
Reacțiile adverse ale metotrexatului observate cel mai frecvente (Foarte frecvente) au inclus tulburările gastrointestinale (de exempu stomatita, dispepsia, durerea abdominală, greața, pierderea apetitului) și teste funcționale hepatice anormale (de exemplu creșterea alaninaminotransferazei (ALAT), aspartataminotransferazei (ASAT), bilirubinei, fosfatazei alcaline). Alte reacții adverse înregistrate frecvent (Frecvente) sunt leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefaleea, fatigabilitatea, somnolența, pneumonia, alveolita interstițială/pneumonita, adeseori asociată cu eozinofilie, ulcerațiile la nivelul cavității orale, diareea, exantemul și pruritul.
Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastrointestinale.
Lista reacțiilor adverse
Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt folosite următoarele categorii:
Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse suntprezentate în ordinea descrescătoare a severității.
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente: faringită.
Rare: infecție (inclusiv reactivarea unei infecții cronice inactive), sepsis, conjunctivită.
Tumori benigne, maligne și nespecifice (incluzând chisturi și polipi)
Foarte rare: limfom (a se vedea secțiunea “descriere” de mai jos)
Tulburări hematologice și limfatice
Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie.
Mai puţin frecvente: pancitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, episoade de deprimare severă a măduvei osoase, tulburări limfoproliferative (vezi descrierea mai jos).
Cu frecvență necunoscută: eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacții alergice, șoc anafilactic, hipogamaglobulinemie.
Tulburări metabolice și de nutriție
Mai puţin frecvente: agravare a diabetului zaharat.
Tulburări psihiatrice
Mai puțin frecvente: depresie, confuzie.
Rare: modificări ale dispoziției.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, fatigabilitate, somnolenţă.
Mai puţin frecvente: ameţeli.
Foarte rare: dureri, astenie musculară, parestezie/hipoestezie, modificări ale simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, meningită acută aseptică, paralizie.
Cu frecvență necunoscută: encefalopatie/leucoencefalopatie.
Tulburări oculare
Rare: tulburări de vedere.
Foarte rare: afectare a vederii, retinopatie.
Tulburări cardiace
Rare: pericardită, exsudat pericardic, tamponadă cardiacă.
Tulburări vasculare
Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonită, adeseori asociată cu eozinofilie.
Simptomele care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă, neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.
Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci, respiraţie dificilă şi astm bronşic,revărsat pleural.
Cu frecvență necunoscută: epistaxis, hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, anorexie, dureri abdominale.
Frecvente: ulceraţii orale, diaree.
Mai puţin frecvente: ulcere și sângerare gastro-intestinală, enterită, vărsături, pancreatită.
Rare: gingivită.
Foarte rare: hematemeză, hematoree, megacolon toxic.
Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)
Foarte frecvente: teste funcționale hepatice anormale (creșteri ale ALAT, ASAT, fosfatazei alcalineși bilirubinei).
Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei plasmatice.
Rare: hepatită acută.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente: exantem, eritem, prurit.
Mai puţin frecvente: fotosensibilitate, alopecie, creşterea nodulilor reumatici, ulcerații ale pielii, herpes zoster, vasculită, erupţii herpetiforme cutanate, urticarie.
Rare: creştere a pigmentării, acnee, peteșii, echimoze, vasculită alergică.
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creştereamodificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.
Cu frecvență necunoscută: exfoliere a pielii / dermatită exfoliativă
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mai puțin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză.
Rare: fractură de stres.
Cu frecvență necunoscută: osteonecroză mandibulară (secundară tulburărilor limfoproliferative).
Tulburări renale și ale căilor urinare
Mai puțin frecvente: inflamație și ulcerații la nivelul vezicii urinare, afectare renală, tulburări demicțiune.
Rare: insuficiență renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice.
Cu frecvență necunoscută: proteinurie.
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Mai puțin frecvente: inflamații și ulcerații la nivelul vaginului.
Foarte rare: pierdere a libidoului, impotență, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruației,secreții vaginale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: febră, afectare a procesului de vindecare a rănilor.
Cu frecvență necunoscută: astenie, necroză la locul injectării, edem.
Descrierea reacțiilor adverse selecționate
Limfom/tulburări limfoproliferative: Au fost raportate cazuri individuale de limfom și alte tulburări limfoproliferative care s-au ameliorat, în anumite situaţii, după întreruperea tratamentului cumetotrexat.
Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de mărimea dozei şi de frecvenţa de administrare.
Cu toate acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă
monitorizarea periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.
Au fost observate numai uşoare reacţii cutanate locale (cum sunt senzație de arsură, eritem, tumefiere, decolorare, prurit, senzație severă de mâncărime, durere) în timpul aplicării subcutanate, care scad în cursul tratamentului.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj
Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic. Simptomatologia cuprinde
leucocitopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, deprimarea măduvei oasoase,
mucozită, stomatită, ulcerații la nivelul cavității orale, greață, vărsături, ulcerații și sângerări
gastrointestinale. Anumiți pacienți nu prezintă semne ale supradozajului. Există raportări ale
decesului din cauza sepsisului, șocului septic, insuficienței renale și anemiei aplastice.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale
metotrexatului. În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu
egală sau mai mare decât doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau
intramusculară, în decurs de o oră, iar administrarea trebuie continuată până când valorile
plasmatice ale metotrexatului devin mai mici de 10-7 mol/l.
În caz de supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi nici dializa peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearanceeficient al metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor
cu flux rapid.
La pacienții diagnosticați cu artrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită psoriazică sau
psoriazis vulgar, administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului
(simptome gastrointestinale, inflamația mucoasei orale, alopecie și creșterea nivelului enzimelor
hepatice) (vezi pct. 4.5). Înainte de a se utiliza preparate de acid folic, se recomandă monitorizarea
nivelului de vitamină B12, deoarece administrarea acidului folic poate masca un deficit preexistent
de vitamină B12, cu precădere la pacienții adulți cu vârsta peste 50 de ani.
5 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antitumorali și imunomodulatori, alte imunosupresoare, codul
ATC: L04AX03
Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub numele de antimetaboliţi. El acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat reductază, inhibând astfel sinteza ADN-ului. Nu s-a stabilit încă cu claritate dacă eficacitatea metotrexatului în tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice, a poliartritei cronice și a bolii Crohn se datorează unui efect anti-inflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste efecte.
Un studiu în care s-au administrat săptămânal injecții cu metotrexat la un grup de pacienți cu boală
Crohn activă (în ciuda tratamentului cu prednison administrat cel puțin trei luni), a demonstrat că
metotrexatul a fost mai eficient decât placebo în îmbunătățirea simptomelor și scăderea necesității de prednison. Un total de 141 pacienți au fost repartizați aleatoriu într-un raport 2:1 pentru a li se administra metotrexat (25 mg săptămânal) sau placebo. După 16 săptămâni, 37 pacienți (39,4%) au fost în remisiune clinică în grupul cu metotrexat, comparativ cu 9 pacienți (19,4%, P=0,025) în grupul placebo. Pacienții din grupul cu metotrexat au primit per total mai puțin prednison și scorullor mediu pe Indicele de activitate al bolii Crohn (CDAI) a fost semnificativ mai mic decât al celor din grupul placebo (P=0,026 și respeciv P=0,002). [Feagan și colab. (1995)]
Un studiu efectuat la pacienți care au intrat in remisiune după 16 până la 24 săptămâni de tratamentcu 25 mg metotrexat, a demonstrat că o doză mica de metotrexat menține remisiunea. Pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a li se administra fie metotrexat în doză de 15 mg intramuscular o dată pe săptămână, fie placebo timp de 40 de săptămâni. În săptămâna 40, 26 pacienți (65%) au fost în remisiune în grupul cu metotrexat și un număr mai mic de pacienți (28%) a avut nevoie de prednison pentru recidivă, comparativ cu grupul placebo (39%, P=0,04 și respecitv 58, P=0,01). [Feagan și colab. (2000)]
Evenimentele adverse observate în studiile efectuate cu metotrexat pentru boală Crohn la doze cumulative nu au arătat un profil de siguranță al metotrexatului diferit față de profilul deja cunoscut.
Prin urmare, la utilizarea metotrexatului pentru boala Crohn trebuie luate precauții asemănătoare cu celelalte indicații reumatice și nereumatice ale metotrexatului (vezi pct. 4.4 și 4.6).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
După administrarea orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. În cazul administrării în doză mică (doze cuprinse între 7,5 mg pe m2 şi 80 mg pe m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, dar sunt posibile variaţii interindividuale şi intra-individuale semnificative (25-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore. Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt similare.
Distribuție
Aproximativ 50% din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat, rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Atunci când este administrat în doze mici, metotrexatul trece în fluidele corpului în cantităţi minime; când a fost administrat în doze mari (300 mg/kg greutate corporală), au fost măsurate concentrații cuprinse între 4 și 7 µg/ml în fluidele organismului. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6-7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Timpul de înjumătăţire plasmatică se poate prelungi de 4 ori faţă de valoarea sa normală la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită).
Metabolizare
Aproximativ 10% din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic.
Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexatul.
Eliminare
Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din cantitatea de metotrexat şi 1-5% din cea de 7-hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există o circulaţieenterohepatică marcată.
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnificativ întârziată. Nu este cunoscut gradul de afectare a eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
Metotrexatul trece bariera hematoplacentară la șobolani și la maimuțe.
5.3 Date preclinice de siguranță
Toxicitatea cronică
Studiile de toxicitate cronică efectuate la șoareci, șobolani și câini au indicat efecte toxice sub aspectul leziunilor gastrointestinale, mielosupresiei și a hepatotoxicității.
Potențialul mutagenic și carcinogenetic
Studiile efectuate pe termen lung la șobolani, șoareci și hamsteri au demonstrat lipsa oricărei dovezi cu privire la potențialul tumorigen al metotrexatului. Metotrexatul este mutagen, atât in vivo, cât şiin vitro. Un efect mutagenic este presupus la om.
Toxicologia reproducerii
Au fost identificate efecte teratogene în cadrul a patru specii (șobolani, șoareci, iepuri, pisici). La
maimuțele rhesus, nu s-au produs malformații comparabile cu cele de la om.
6 PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A se ține stiloul injector preumplut și seringa preumplută în cutie, pentru a fi protejate de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Stiloul injector preumplut
Stilou injector preumplut care conține o seringă preumplută din sticlă de tip I de 1 ml, prevăzută cuac atașat de oțel inoxidabil și un piston cu dop de cauciuc clorobutilic. Stilourile injectoare preumplute conțin 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml sau 1,0 ml soluție pentru injectare. Fiecare ambalaj conține un stilou injector preumplut și un tampon cu alcool, iar ambalajele multiple conțin 4 (4 cutii a 1 sau 1 cutie a 4), 6 (6 cutii a 1) și 12 (3 cutii a 4) stilouri injector (pen) preumplute și tampoane cu alcool.
Seringa preumplută
Seringa preumplută din sticlă de tip I de 1 ml, prevăzută cu ac atașat de oțel inoxidabil, un piston cudop de cauciuc clorobutilic și o teacă pentru ac pentru a preveni înțeparea accidentală și pentru a permite refolosirea. Seringile preumplute conțin 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml,0,9 ml sau 1,0 ml soluție pentru injectare. Fiecare ambalaj conține o seringă preumplută și două tampoane cu alcool, iar ambalajele multiple conțin 4 (4 cutii a 1), 6 (6 cutii a 1) sau 12 (12 cutii a 1) seringi preumplute și tampoane cu alcool.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Modul de manipulare şi eliminare trebuie să fie la fel ca în cazul altor medicamente citotoxice, conform cerinţelor locale. Dacă unele membre ale personalului medical sunt gravide, nu trebuie să manipuleze şi/sau să administreze metotrexat.
Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea sau mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă.
Nordimet este de unică folosinţă și orice soluție neutilizată trebuie eliminată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale privind agenții citotoxici.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Nordic Group B.V.
Siriusdreef 41
2132 WT Hoofddorp
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Nordimet 7,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
EU/1/16/1124/001 – 1 cutie
EU/1/16/1124/009 – 4 cutii (4 cutii a 1)
EU/1/16/1124/010 – 6 cutii
EU/1/16/1124/057 – 4 cutii (1 cutie a 4)
EU/1/16/1124/058 – 12 cutii
Nordimet 10 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
EU/1/16/1124/002 – 1 cutie
EU/1/16/1124/011 – 4 cutii (4 cutii a 1)
EU/1/16/1124/012 – 6 cutii
EU/1/16/1124/059 – 4 cutii (1 cutie a 4)
EU/1/16/1124/060 – 12 cutii
Nordimet 12,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
EU/1/16/1124/003 – 1 cutie
EU/1/16/1124/013 – 4 cutii (4 cutii a 1)
EU/1/16/1124/014 – 6 cutii
EU/1/16/1124/061 – 4 cutii (1 cutie a 4)
EU/1/16/1124/062 – 12 cutii
Nordimet 15 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
EU/1/16/1124/004 – 1 cutie
EU/1/16/1124/015 – 4 cutii (4 cutii a 1)
EU/1/16/1124/016 – 6 cutii
EU/1/16/1124/063 – 4 cutii (1 cutie a 4)
EU/1/16/1124/064 – 12 cutii
Nordimet 17,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
EU/1/16/1124/005 – 1 cutie
EU/1/16/1124/017 – 4 cutii (4 cutii a 1)
EU/1/16/1124/018 – 6 cutii
EU/1/16/1124/065 – 4 cutii (1 cutie a 4)
EU/1/16/1124/066 – 12 cutii
Nordimet 20 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
EU/1/16/1124/006 – 1 cutie
EU/1/16/1124/019 – 4 cutii (4 cutii a 1)
EU/1/16/1124/020 – 6 cutii
EU/1/16/1124/067 – 4 cutii (1 cutie a 4)
EU/1/16/1124/068 – 12 cutii
Nordimet 22,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
EU/1/16/1124/007 – 1 cutie
EU/1/16/1124/021 – 4 cutii (4 cutii a 1)
EU/1/16/1124/022 – 6 cutii
EU/1/16/1124/069 – 4 cutii (1 cutie a 4)
EU/1/16/1124/070 – 12 cutii
Nordimet 25 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
EU/1/16/1124/008 – 1 cutie
EU/1/16/1124/023 – 4 cutii (4 cutii a 1)
EU/1/16/1124/024 – 6 cutii
EU/1/16/1124/071 – 4 cutii (1 cutie a 4)
EU/1/16/1124/072 – 12 cutii
Nordimet 7,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
EU/1/16/1124/025 – 1 cutie
EU/1/16/1124/026 – 4 cutii
EU/1/16/1124/027 – 6 cutii
EU/1/16/1124/049 – 12 cutii
Nordimet 10 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
EU/1/16/1124/028 – 1 cutie
EU/1/16/1124/029 – 4 cutii
EU/1/16/1124/030 – 6 cutii
EU/1/16/1124/050 – 12 cutii
Nordimet 12,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
EU/1/16/1124/031 – 1 cutie
EU/1/16/1124/032 – 4 cutii
EU/1/16/1124/033 – 6 cutii
EU/1/16/1124/051 – 12 cutii
20
Nordimet 15 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
EU/1/16/1124/034 – 1 cutie
EU/1/16/1124/035 – 4 cutii
EU/1/16/1124/036 – 6 cutii
EU/1/16/1124/052 – 12 cutii
Nordimet 17,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
EU/1/16/1124/037 – 1 cutie
EU/1/16/1124/038 – 4 cutii
EU/1/16/1124/039 – 6 cutii
EU/1/16/1124/053 – 12 cutii
Nordimet 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
EU/1/16/1124/040 – 1 cutie
EU/1/16/1124/041 – 4 cutii
EU/1/16/1124/042 – 6 cutii
EU/1/16/1124/054 – 12 cutii
Nordimet 22,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
EU/1/16/1124/043 – 1 cutie
EU/1/16/1124/044 – 4 cutii
EU/1/16/1124/045 – 6 cutii
EU/1/16/1124/055 – 12 cutii
Nordimet 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
EU/1/16/1124/046 – 1 cutie
EU/1/16/1124/047 – 4 cutii
EU/1/16/1124/048 – 6 cutii
EU/1/16/1124/056 – 12 cutii
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: 18 August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene
pentru Medicamente (http://www.ema.europa.eu)
Caracteristici
Tip produs | M |
Review-uri
Pareri NORDIMET 12,5 mg X 4
Fii primul care sparge gheata!
Spune-ne parerea ta despre acest produs si porneste discutia.
Detii sau ai utilizat produsul?
Clientii pfarma.ro nu au adaugat inca opinii pentru acest produs. Fii primul care adauga o parere, folosind formularul de mai jos.
Alerta de pret
Produse similare
Ser fiziologic 90 mg/10 ml 5 fiole
Acesta este un medicament OTC si se poate elibera fara prescriptie medicala. Conform legislatiei in vigoare, pentru a-l putea comanda online...
ALOXI 500mcg x 1 CAPS. MOI 500mcg HELSINN BIREX PHARMA CSC - ANGELINI
Ce este Aloxi? Aloxi este un medicament care conține substanța activă palonosetron. Este disponibil sub formă de soluție injectabilă (250 micrograme în 5 ml de soluție) și sub formă de...
BETABIOPTAL 1,3 mg/g+2,5 mg/g X 1 GEL OFT. 1,3mg/g+2,5mg/g THEA FARMA S.P.A.
Indicații BETABIOPTAL gel este indicat în infecţii oftalmice nepurulente cu bacterii sensibile la cloramfenicol când este utilă asocierea acţiunii antiinflamatoare a betametazonei, în...
CIMZIA x 2 SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUT 200 mg UCB PHARMA SA
Indicații Artrită reumatoidă Cimzia, în asociere cu metotrexatul (MTX), este indicat pentru: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi,...
LODOZ 2,5mg/6,25mg x 30 COMPR. FILM. 2,5mg/6,25mg MERCK KGAA
Indicații Hipertensiune arterială esenţială uşoară sau moderată. Dozaj Doze Doza iniţială obişnuită este de un comprimat filmat de Lodoz 2,5 mg/6,25 mg o dată pe...
ZYPADHERA 300mg x 1 PULB. + SOLV. PT. SUSP. INJ. C 300mg ELI LILLY NEDERLAND
Zypadhera este un medicament sub forma de pulbere si solvent din care se obtine o suspensie injectabila cu eliberare prelungita. Acesta contine substanta activa olanzapina. „Eliberare...
ZYPREXA 10 mg x 28 COMPR. FILM. 10mg ELI LILLY NEDERLAND
1. CE ESTE ZYPREXA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ ZYPREXA aparţine grupului de medicamente denumit antipsihotice. ZYPREXA se foloseşte pentru tratamentul unei boli cu simptome cum ar fi:...
HIDRASEC 100 mg X 20 CAPS. 100mg BIOPROJET PHARMA - ABBOTT MYLAN
Ce este Hidrasec si pentru ce se utilizeaza Indicatii Hidrasec 100 mg capsule este indicat in tratamentul diareei acute la adulti. Daca se initiaza tratamentul etiologic al...
QUETIAPINA ZENTIVA 300 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 300mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
QUETIAPINA ZENTIVA 50 mg X 60 COMPR. ELIB. PREL. 50mg ZENTIVA K.S.
Indicații Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - episoade maniacale moderate până...
MILURIT 100 mg x 60 COMPR. 100mg EGIS PHARMACEUTICALS
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Milurit şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Milurit 3. Cum să utilizaţi Milurit 4. Reacţii adverse posibile...
OLSSA 40 mg/10 mg X 28 COMPR. FILM. 40mg/10mg HCS BVBA - KRKA
Ce găsiți în acest prospect: 1. Ce este Olssa și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Olssa 3. Cum să luați Olssa 4. Reacții adverse posibile...
TANDESAR 32 mg X 28 COMPR. 32mg TERAPIA S.A.
În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Tandesar şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Tandesar 3. Cum să luaţi Tandesar 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Tandesar...
OVESTIN 0,5 mg X 15 OVULE 0,5 mg ASPEN PHARMA TRADING
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ovestin 0,5 mg ovule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ovul conţine estriol 0,5 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi...
DEPAKINE CHRONO 300 mg X 100 COMPR. ELIB. PREL. 300mg SANOFI ROMANIA SRL
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Depakine Chrono şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Depakine Chrono 3. Cum să luaţi Depakine Chrono 4. Reacţii...
ZINNAT 500 mg X 10 COMPR. FILM. 500mg GLAXOSMITHKLINE (IRE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zinnat 500 mg, comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine cefuroximă 500 mg sub formă de...
VENTOLIN 100 INHALER CFC-FREE X 1 SUSP. INHAL. PRESURIZATA 100µg/doza GLAXOSMITHKLINE (IRE
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Ventolin 100 Inhaler CFC-Free şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Ventolin 100 Inhaler CFC-Free...
SERETIDE DISKUS 50 micrograme/100 micrograme X 1 PULB. INHAL.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Seretide Diskus şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Seretide Diskus 3. Cum să utilizaţi Seretide Diskus 4....
THYROZOL 20mg X 50 COMPR. FILM.
Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Thyrozol şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Thyrozol 3. Cum să utilizaţi Thyrozol 4. Reacţii adverse...
DAVIA 10 mg x 30 COMPR. FIL 10mg TERAPIA
Ce găsiţi ȋn acest prospect: 1. Ce este Davia şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Davia 3. Cum să utilizaţi Davia 4. Reacţii adverse posibile 5....
RASAGILINA RATIOPHARM 1 mg X 30 COMPR. 1mg TEVA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Rasagilină ratiopharm și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Rasagilină ratiopharm 3. Cum să luați Rasagilină ratiopharm...
FORXIGA 10 mg X 90 COMPR. FILM. 10mg ASTRAZENECA
Ce găsiți în acest prospect 1. Ce este Forxiga și pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să știți înainte să luați Forxiga 3. Cum să luați Forxiga 4. Reacții adverse posibile 5. Cum...